Sikkerhed og tolerabilitet af top-N53 anvendt på digitale mavesår hos patienter med systemisk sklerose (TOP-N53-02)

Inkluderingskriterier:

1. Deltagere, der er i stand til at forstå og følge instruktionerne under det kliniske forsøg.
2. Underskrevet skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med ICH-GCP og lokal lovgivning inden optagelse i det kliniske forsøg.
3. Mandlige eller kvindelige deltagere i alderen 18 til 69 år* ved screening (V0) med SSC, begrænset eller diffus kutan, ifølge 2013 American College of Rheumatology (ACR)/EULAR -kriterier (* sex refererer til biologiske egenskaber).
4. Mindst en aktiv DU, der betragtes som kardinal DU, på grund af SSC, ≥3 mm i diameter ved screening (V0) og baseline (V1/V1B) med mindst en involvering af dermis, der er placeret ved fingerspidsen.

5. Deltagere, der opfylder et af de følgende 2 kriterier:

   1. På stabil po sildenafil -behandling ved 20 mg tid [3 gange om dagen] i mindst 2 uger før screening (V0).
   2. Ikke på nogen PO PDE5 -hæmmer (sildenafil, tadalafil, vardenafil, mirodenafil) eller uselektive PDE -hæmmere (Theophylline, Dipyridamole) i enhver dosis (inklusive til rekreative formål) i mindst 4 uger før screening (V0).
6. Den fysiske undersøgelse skal være uden sygdomsresultater undtagen SSC, medmindre efterforskeren betragter en unormalitet som irrelevant for resultatet af det kliniske forsøg (screening [V0] og baseline [V1/V1B]).
7. Samtidig medicin som endothelinreceptorantagonister, calciumkanalblokkere og antiplateletter skal have været anvendt i stabile doser mindst 2 uger før screening (V0), hvis relevant.
8. Kvindelige frivillige af fødedygtige potentiale1 skal enten være permanent sterile eller blive enige om at bruge en meget effektiv præventionsmetode (fejlfrekvens ˂1% om året, når det bruges konsekvent og korrekt) i hele det kliniske forsøg og i mindst 7 uger efter sidste administration af IP.
9. En mandlig deltager med en kvindelig partner af den fødedygtige Potential1 skal være enige om at bruge tilstrækkelige præventionsmetoder (tilstrækkelige præventionsforanstaltninger som krævet i lokal regulering eller praksis).
10. Dækket af sundhedsforsikringssystem og/eller i overensstemmelse med henstillingerne fra national lovgivning, der er gældende vedrørende biomedicinsk forskning.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver DU ledsaget af en af ​​følgende komplikationer: klinisk infektion af aktiv mavesår/peri-ulcer, osteitis, gangrene (screening [V0] og baseline [V1/V1B]).
2. Deltagere med modificeret Rodnan Skin Score (MRSS)> 35 (screening [V0]).
3. Intractable smerter fra DUS (NRS ≥6) (screening [V0] og baseline [V1/V1B]).
4. Aktiv eller tidligere historie med calcinose på stedet for den udpegede kardinal du.
5. Ustabile organmanifestationer af SSC, der kræver øjeblikkelig lægehjælp og behandling, f.eks. Scleroderma nyrekrise, eller hvor andre organmanifestationer af SSC (interstitiel lungesygdom [ILD], pulmonal hypertension, gastrointestinal med malabsorptionssyndrom eller blødning, symptomatisk primær myocardial involvering) er dårlige kontrollerede og eller er bestemmet af klineringer.
6. Enhver dokumenteret aktiv eller mistænkt malignitet eller historie med malignitet inden for 5 år før screeningsbesøget (V0), undtagen passende behandlet basalcellekarcinom i huden, actiniske keratoser, "under overvågning" prostatacancer eller in situ carcinoma i livmoderhals.
7. Deltagere med underliggende kronisk leversygdom (børnepugh A, B eller C lever for nedsat).
8. Deltagere med en betydelig sygdom eller anden tilstand end SSC, som efter efterforskerens mening kan sætte deltageren i fare på grund af deltagelse, forstyrre kliniske forsøgsprocedurer eller medføre bekymring over deltagerens evne til at deltage i det kliniske forsøg eller enhver medicinsk tilstand, som forventes at føre til en forventet levealder <12 måneder.
9. Systolisk BP (SBP) <95 mmHg eller diastolisk BP (DBP) <50 mmHg, pulshastighed <50 slag pr. Minut ved siddende position (hvis deltageren er meget atletisk som vurderet af efterforskningen, undtagelse fra en puls <50 bpm er tilladt) ved screeningbesøg (V0) eller basisbesøg (V1/V1B); En gentagelsesmåling er tilladt.
10. Klinisk signifikante fund i EKG ved screeningsbesøget (V0) eller i historisk EKG inklusive 24 timers Holter -optagelser, især forlængelse af QT -intervallet korrigeret for HR (QTCB) ≥450 msek for mænd og ≥460 msek for kvinder, ventrikulære arytmier eller ektopiske ventrikulære beats.
11. Større kirurgi inden for 8 uger før screeningsbesøget (V0).
12. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT)> 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) og total bilirubin> 1,5 x uln.
13. Estimeret glomerulær filtreringshastighed (EGFR) (kronisk nyresygdom Epidemiologi Samarbejde [CKD-EPI] Formel) Formel ≤60 ml/min/1,73 M2 (svarer til ≥ mildt til moderat reduceret glomerulær filtreringshastighed [GFR]).
14. Kliniske laboratorieværdier uden for referencenområdet, der efter efterforskerens udtalelse kræver yderligere undersøgelse og udelukker tilmelding til det kliniske forsøg (klinisk signifikant).
15. Positiv test for human immundefektvirus (HIV) antistoffer, medmindre det er kendt fra medicinsk historie.
16. Positiv hepatitis B-virus overfladeantigen (HBSAG) -test, medmindre det er kendt fra medicinsk historie.
17. Positive anti-hepatitis C-virus antistoffer (anti-HCV) -test, medmindre det er kendt fra medicinsk historie.
18. Behandling med IV -prostanoider: enten løbende eller taget i de 4 uger før tilmelding eller beregnet til de 4 uger efter sidste behandling med IP under det kliniske forsøg.
19. Behandlinger med PO -prostanoider (SelExipag), nitrovasodilatorer (f.eks. Glyceroltrinitrat, isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, molsidomin), opløselig guanylatcyclase -stimulatorer (Riociguat) i 1 uges forudgående screening (V0).
20. Behandling med enhver anden PDE5 -hæmmer (Tadalafil, vardenafil) undtagen sildenafil, hvis der opfylder inklusionskriteriet nr. 5A eller uselektiv PDE -hæmmer (Theophylline, Dipyridamole) ved enhver posologi i de 4 uger før screening (V0) og under det kliniske forsøg.
21. Behandling med systemiske glukokortikoider og immunsuppressiva (medmindre de anvendes som stabile baggrundsbehandlinger til SSC i uændrede doser [som foreskrevet af deltagerens behandlende læger] i mindst 4 uger før screening [V0]).

22. Kontraindikationer i henhold til IB af Sildenafil og SMPC fra Sildenafil-Teva gælder kun for de deltagere, der opfylder inklusionskriteriet nr. 5A:

    1. Overfølsomhed over for det aktive stof eller for nogen af ​​excipienserne af sildenafil.

    2. Co-administration uden donorer (såsom amylnitrit) eller nitrater i enhver form på grund af de hypotensive virkninger af nitrater.

       I det aktuelle kliniske forsøg med den aktuelle, på såradministration af NO-donor- og PDE5-hæmmeren Top-N53 som IP 2 hos patienter på Sildenafil er enhver risiko for hypotensive effekter minimal, fordi plasmaeksponeringen af ​​Top-N53 forventes som <mabel.

    3. Samtidig administration af PDE5-hæmmere, inklusive sildenafil, med guanylatcyklasestimulatorer, såsom Riociguat, er kontraindiceret, da det potentielt kan føre til symptomatisk hypotension.
    4. Kombination med de mest potente af CYP3A4 -hæmmere (f.eks. Ketoconazol, itraconazol, ritonavir).
    5. Deltagere, der har tab af syn i det ene øje på grund af ikke-arteritisk anterior iskæmisk optisk neuropati (NAION), uanset om denne episode var i forbindelse eller ikke med tidligere PDE5-hæmmereksponering.
    6. Nylig historie med slagtilfælde eller myokardieinfarkt.
23. Kendte eller mistænkte overfølsomheder eller kendte allergiske reaktioner på komponenter i IP'erne eller andre forbindinger, der kræves til SOC under den kliniske forsøgsbehandling.
24. Kendt allergi over for lokal amidanæstetika.
25. I øjeblikket tilmeldt en anden klinisk undersøgelse eller klinisk forsøg eller mindre end 30 dage før screeningsbesøg (V0) (mindre end 2 måneder for eventuelle undersøgelsesforsøg med PDE5 -hæmmere, guanylatcyklaseaktivatorer eller stimulatorer eller andre intervention, der interfererer med den bredere CGMP -vej) siden afslutningen af ​​en anden klinisk undersøgelse eller klinisk forsøg (S), eller modtager anden undersøgelse (S).
26. Gravide kvinder eller ammende kvinder.
27. Efter efterforskerens mening bør deltageren ikke deltage i det kliniske forsøg, hvis de ikke forventes at overholde kravene til klinisk forsøgsprotokol eller ikke forventes at gennemføre det kliniske forsøg som planlagt.
28. Luk tilknytning til efterforskeren (f.eks. En nær slægtning) eller personer, der arbejder i det eller de kliniske forsøgscenter eller deltager, er en medarbejder hos sponsor (er).
29. Deltager er institutionaliseret på grund af juridisk eller lovgivningsmæssig rækkefølge.
30. Deltager er sårbar (under lovlig beskyttelse).