Seguridad y tolerabilidad de Top-N53 aplicada en úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica (TOP-N53-02)

Criterios de inclusión:

1. Los participantes que pueden comprender y seguir instrucciones durante el ensayo clínico.
2. Firmado por el consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH-GCP y la legislación local antes de la admisión al ensayo clínico.
3. Los participantes masculinos o femeninos de 18 a 69 años* en la detección (V0) con SSC, cutáneo limitado o difuso, según 2013 American College of Rheumatology (ACR)/Eular Criteria (* Sex se refiere a características biológicas).
4. Al menos un DU activo, considerado como el Cardinal DU, debido a SSC, ≥3 mm de diámetro en la detección (V0) y la línea de base (V1/V1b) con al menos una participación de la dermis, ubicada en la punta de los dedos.

5. Los participantes que cumplen con uno de los siguientes 2 criterios:

   1. En el tratamiento estable PO sildenafil a 20 mg TID [3 veces al día] durante al menos 2 semanas antes de la detección (V0).
   2. No en ningún inhibidor de PO PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil, mirodenafil) o inhibidores de PDE no selectivos (teofilina, dipiridamol) en cualquier dosis (incluso para fines recreativos) durante al menos 4 semanas antes (V0).
6. El examen físico debe estar sin hallazgos de la enfermedad, excepto SSC a menos que el investigador considere una anormalidad para ser irrelevante para el resultado del ensayo clínico (detección [V0] y línea de base [V1/V1b]).
7. La medicación concomitante como antagonistas del receptor de endotelina, los bloqueadores de los canales de calcio y las antipleñas deben haberse usado a dosis estables al menos 2 semanas antes de la detección (V0), si corresponde.
8. Las mujeres voluntarias de potencial de maternidad1 deben ser permanentemente estériles o aceptar usar un método de control de natalidad altamente efectivo (tasa de falla ˂1% por año cuando se usan de manera consistente y correcta) durante el ensayo clínico y al menos 7 semanas después de la última administración de IP.
9. Un participante masculino con una pareja femenina del potencial de maternidad1 debe aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (medidas anticonceptivas adecuadas según lo requiera la regulación o la práctica local).
10. Cubierto por el sistema de seguro de salud y/o de conformidad con las recomendaciones de la ley nacional vigente relacionadas con la investigación biomédica.

Criterios de exclusión:

1. Cualquier DU acompañado de una de las siguientes complicaciones: infección clínica de úlcera activa/peri-ulcer, osteitis, gangrena (detección [V0] y línea de base [V1/V1B]).
2. Participantes con puntaje de piel Rodnan modificado (MRSS)> 35 (detección [V0]).
3. Dolor intratable de DUS (NRS ≥6) (detección [V0] y línea de base [V1/V1b]).
4. Historial activo o previo de calcinosis en el sitio del Cardinal DU designado.
5. Manifestaciones de órganos inestables de SSC que requieren atención médica y tratamiento médicos inmediatos, por ejemplo, crisis renal de esclerodermia, o cuando otras manifestaciones de órganos de SSC (enfermedad pulmonar intersticial [ILD], pulmonar sean hipertensión, gastrointestinal con síndrome de malabsorción o hemorragias o hemorragias, síntomas síntomas, síntomas clínicos.
6. Cualquier malignidad o antecedentes de malignidad activos o sospechosos documentados dentro de los 5 años previos a la visita de detección (V0), excepto el carcinoma de células basales tratadas adecuadamente de la piel, las queratosis actínicas, "bajo vigilancia" cáncer de próstata o carcinoma in situ del cuello uterino.
7. Participantes con enfermedad hepática crónica subyacente (deterioro hepático de los niños Pugh A, B o C).
8. Los participantes con una enfermedad o condición significativa que no sea SSC que, en opinión del investigador, puedan poner en riesgo al participante debido a la participación, interferir con los procedimientos de ensayos clínicos o causar preocupación con respecto a la capacidad del participante para participar en el ensayo clínico o cualquier condición médica que se espera que conduzca a una esperanza de vida <12 meses.
9. BP Sistólico (SBP) <95 mmHg o BP diastólico (DBP) <50 mmHg, frecuencia de pulso <50 latidos por minuto en la posición de sentada (si el participante es muy atlético según lo evaluado por el investigador, es permisible la excepción a un pulso <50 bpm) en la visita de detección (V0) o una visita basal (V1/V1B); Se permitirá una medida repetida.
10. Hallazgos clínicamente significativos en el ECG en la visita de detección (V0) o en ECG histórico, incluidas las grabaciones de 24 h Holter, en particular la prolongación del intervalo QT corregido para HR (QTCB) ≥450 ms para hombres y ≥460 ms para mujeres, arritmias ventriculares o latidos ventriculares ectriculares.
11. Cirugía mayor dentro de las 8 semanas anteriores a la visita de detección (V0).
12. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT)> 1.5 x Límite superior de la bilirrubina normal y total> 1.5 x Uln.
13. Tasa de filtración glomerular estimada (EGFR) (colaboración de epidemiología de la enfermedad renal crónica [Fórmula CKD-EPI]) Fórmula ≤60 ml/min/1.73 M2 (corresponde a una tasa de filtración glomerular [GFR]) de ≥ ligeramente a moderadamente reducida [GFR]).
14. Valores de laboratorio clínico fuera del rango de referencia que, en opinión del investigador, requieren una mayor investigación y impiden la inscripción en el ensayo clínico (clínicamente significativo).
15. Prueba positiva para anticuerpos del virus de inmunodeficiencia humana (VIH), a menos que se sepa por el historial médico.
16. Prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B-virus (HBSAG), a menos que se sepa por el historial médico.
17. Prueba positiva de anticuerpos anti-hepatitis C-virus (anti-VHC), a menos que se sepa por el historial médico.
18. Tratamiento con prostanoides IV: ya sea en curso, o tomado en las 4 semanas anteriores a la inscripción o pretendida para las 4 semanas posteriores al último tratamiento con IP durante el ensayo clínico.
19. Tratamientos con prostanoides PO (Selexipag), nitrovasodilatadores (por ejemplo, trinitrato de glicerol, dinitrato de iosorbida, mononitrato de isosorbida, molsidomina), estimuladores de ciclasa de guanilato soluble (Riociguat) durante 1 semana de detección anterior (V0).
20. Tratamiento con cualquier otro inhibidor de PDE5 (Tadalafil, Vardenafil) excepto sildenafil si cumple con el criterio de inclusión no. 5A o inhibidor de PDE no selectivo (teofilina, dipiridamol) en cualquier posología durante las 4 semanas previas de detección (V0) y durante el ensayo clínico.
21. Tratamiento con glucocorticoides sistémicos e inmunosupresores (a menos que se usen como tratamientos de fondo estables para SSC en dosis no cambiadas [según lo prescrito por los médicos tratantes de los participantes] durante al menos 4 semanas antes de la detección [V0]).

22. Contraindicaciones Según el IB de Sildenafil y SMPC de Sildenafil-Teva solo aplicable para aquellos participantes que cumplen con el criterio de inclusión No 5A:

    1. Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de sildenafil.

    2. La administración conjunta con donantes de NO (como nitrito de amilo) o nitratos en cualquier forma debido a los efectos hipotensivos de los nitratos.

       Sin embargo, en el ensayo clínico actual con el tópico, en la administración de heridas del donante de NO e inhibidor de PDE5 Top-N53 como IP 2 en pacientes en sildenafil, cualquier riesgo de efectos hipotensivos es mínimo porque la exposición plasmática de Top-N53 se espera como <mabel.

    3. La administración conjunta de inhibidores de PDE5, incluido el sildenafil, con estimuladores de guanilato ciclasa, como Riociguat, está contraindicado, ya que puede conducir a una hipotensión sintomática.
    4. Combinación con los inhibidores de CYP3A4 más potentes (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir).
    5. Los participantes que tienen pérdida de visión en un ojo debido a la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si este episodio estaba en relación o no con la exposición previa al inhibidor de PDE5.
    6. Historia reciente de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio.
23. Hipersensibilidad conocida o sospechosa o reacciones alérgicas conocidas a los componentes de los IP u otros apósitos requeridos para SOC durante el tratamiento de ensayos clínicos.
24. Alergia conocida a los anestésicos locales de amida.
25. Actualmente se inscribe en otra investigación clínica o ensayo clínico, o menos de 30 días antes de la visita de detección (V0) (menos de 2 meses para cualquier ensayo clínico de investigación con inhibidores de PDE5, activadores o estimuladores de ciclasa de guanilato o cualquier otra interferencia interferente con la vía de CGMP más amplia) desde que terminó otro ensayo clínico clínico (s), o recibe el otro (s), o recibe el otro (s), o recibe el otro tratamiento (s).
26. Mujeres embarazadas o mujeres lactantes.
27. En opinión del investigador, el participante no debe participar en el ensayo clínico si no se espera que cumplan con los requisitos del protocolo del ensayo clínico o no se espera que complete el ensayo clínico según lo programado.
28. La afiliación cercana con el investigador (por ejemplo, un pariente cercano) o personas que trabajan en el centro (s) de ensayos clínicos o participantes es un empleado del patrocinador (s).
29. El participante es institucionalizado debido a la orden legal o regulatoria.
30. El participante es vulnerable (bajo protección legal).