Veiligheid en verdraagbaarheid van top-N53 toegepast op digitale zweren bij patiënten met systemische sclerose (TOP-N53-02)

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers die de instructies kunnen begrijpen en volgen tijdens de klinische proef.
2. Ondertekend schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met ICH-GCP en lokale wetgeving voorafgaand aan opname bij de klinische proef.
3. Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 18 tot 69 jaar* op screening (v0) met SSC, beperkte of diffuse cutane, volgens 2013 American College of Rheumatology (ACR)/Eular Criteria (* seks verwijst naar biologische kenmerken).
4. Ten minste één actieve DU, beschouwd als de kardinaal DU, vanwege SSC, ≥3 mm in diameter bij screening (v0) en basislijn (V1/V1B) met ten minste een betrokkenheid van de dermis, gelegen aan de vingertop.

5. Deelnemers die voldoen aan een van de volgende 2 criteria:

   1. Op stabiele po sildenafil -behandeling bij 20 mg TID [3 keer per dag] gedurende ten minste 2 weken voorafgaande screening (v0).
   2. Niet op een PO PDE5 -remmer (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil, Mirodenafil) of niet -selectieve PDE -remmers (theofylline, dipyridamol) in elke dosis (inclusief voor recreatieve doeleinden) gedurende minstens 4 weken voorafgaand aan de screening (V0).
6. Het lichamelijk onderzoek moet zonder ziektebevindingen zijn, behalve SSC, tenzij de onderzoeker een afwijking beschouwt als irrelevant voor de uitkomst van de klinische proef (screening [v0] en baseline [v1/v1b]).
7. Gelijktijdige medicatie als endothelinereceptorantagonisten, calciumkanaalblokkers en antiplatelets moeten ten minste 2 weken voorafgaand aan screening bij stabiele doses zijn gebruikt, indien van toepassing.
8. Vrouwelijke vrijwilligers van de vruchtbaarheidspotentieel1 moeten permanent steriel zijn of overeenkomen om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (faalpercentage ˂1% per jaar wanneer consistent en correct gebruikt) gedurende de klinische studie en gedurende ten minste 7 weken na de laatste toediening van IP.
9. Een mannelijke deelnemer met een vrouwelijke partner van de vruchtbaarheidspotentieel1 moet ermee instemmen om adequate anticonceptiemethoden te gebruiken (adequate anticonceptiemaatregelen zoals vereist door lokale regulatie of praktijk).
10. Gedekt door een ziektekostenverzekeringssysteem en/of in overeenstemming met de aanbevelingen van de nationale wetgeving die van kracht is met betrekking tot biomedisch onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke DU vergezeld van een van de volgende complicaties: klinische infectie van actieve zweer/peri-ulcer, osteitis, gangreen (screening [v0] en baseline [V1/V1B]).
2. Deelnemers met gemodificeerde Rodnan Skin Score (MRSS)> 35 (screening [v0]).
3. Onhandelbare pijn van DUS (NRS ≥6) (screening [v0] en baseline [V1/V1B]).
4. Actieve of eerdere geschiedenis van calcinose op de plaats van de aangewezen kardinaal DU.
5. Onstabiele orgaanmanifestaties van SSC die onmiddellijke medische aandacht en behandeling vereisen, bijvoorbeeld scleroderma niercrisis, of waar andere orgaanmanifestaties van SSC (interstitiële longziekte [ILD], pulmonale hypertensie, gastro -intestinaal met malabsorptie -syndroom of bloeding, symptomatische myocard -myocard -myocard -myocard -myocard -myocard zijn, zijn een slecht gecontroleerde en/of zijn determinanten en zijn determinanten en zijn determinanten en zijn determinanten en zijn determinanten en zijn determinanten van determaties van kliners van kliniek.
6. Elke gedocumenteerde actieve of vermoedelijke maligniteit of geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan het screeningbezoek (v0), behalve op de juiste manier behandeld basale celcarcinoom van de huid, actinische keratosen, "onder toezicht" prostaatkanker of in situ carcinoom van uterinecervix.
7. Deelnemers met onderliggende chronische leverziekte (Child Pugh A, B of C hepatische stoornissen).
8. Deelnemers met een significante ziekte of andere aandoening dan SSC die naar de mening van de onderzoeker de deelnemer in gevaar kunnen brengen vanwege deelname, interfereren met klinische proefprocedures, of bezorgdheid veroorzaken over het vermogen van de deelnemer om deel te nemen aan de klinische proef of een medische toestand die naar verwachting zal leiden tot een levensverwachting <12 maanden.
9. Systolische BP (SBP) <95 mmHg of diastolische BP (DBP) <50 mmHg, pulssnelheid <50 slagen per minuut in zitpositie (als deelnemer zeer atletisch is zoals beoordeeld door de onderzoeker, is uitzondering op een puls <50 bpm toegestaan) bij het screening bezoek (V0) of Baseline Visit (V1/V1B); Eén herhaalde meting is toegestaan.
10. Klinisch significante bevindingen in het ECG bij het screeningbezoek (v0) of in historische ECG inclusief 24 uur Holter -opnames, met name verlenging van het QT -interval dat is gecorrigeerd voor HR (QTCB) ≥450 msec voor mannen en ≥460 msec voor vrouwen, ventriculaire arrhythmie of ectopische ventriculaire beats.
11. Grote operatie binnen 8 weken voorafgaand aan het screeningbezoek (v0).
12. Aspartaat aminotransferase (AST) of alanine aminotransferase (ALT)> 1,5 x bovengrens van normaal (uln) en totaal bilirubine> 1,5 x uln.
13. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (EGFR) (chronische nierziekte Epidemiology samenwerking [CKD-EPI] formule) formule ≤60 ml/min/1.73 M2 (komt overeen met ≥ mild tot matig verminderde glomerulaire filtratiesnelheid [GFR]).
14. Klinische laboratoriumwaarden buiten het referentiebereik die naar het advies van de onderzoeker verder onderzoek vereisen en de inschrijving voor de klinische proef uitsluiten (klinisch significant).
15. Positieve test voor antilichamen (HIV) van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), tenzij bekend uit de medische geschiedenis.
16. Positieve hepatitis B-virus oppervlakte-antigeen (HBSAG) -test, tenzij bekend uit de medische geschiedenis.
17. Positieve anti-hepatitis C-virus-antilichamen (anti-HCV) test, tenzij bekend uit de medische geschiedenis.
18. Behandeling met IV -prostanoïden: ofwel doorgaan of genomen in de 4 weken vóór de inschrijving of bedoeld voor de 4 weken na laatste behandeling met IP tijdens de klinische proef.
19. Behandelingen met PO -prostanoïden (SELEXIPAG), nitrovasodilatoren (bijv. Glycerol trinitraat, isosorbide -dinitraat, isosorbide mononitraat, molsidomine), oplosbare guanylaatcyclase stimulatoren (riociguat) voor 1 week voorafgaande screening (v0).
20. Behandeling met een andere PDE5 -remmer (Tadalafil, Vardenafil) behalve sildenafil als voldoet aan het inclusiecriterium nr. 5A of niet -selectieve PDE -remmer (theofylline, dipyridamole) bij elke posologie gedurende de 4 weken voorafgaande screening (v0) en tijdens de klinische proef.
21. Behandeling met systemische glucocorticoïden en immunosuppressiva (tenzij gebruikt als stabiele achtergrondbehandelingen voor SSC bij ongewijzigde doses [zoals voorgeschreven door de behandelingsartsen van de deelnemer] gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan screening [v0]).

22. Contra-indicaties Volgens de IB van Sildenafil en SMPC van Sildenafil-Teva alleen van toepassing voor die deelnemers die voldoen aan het inclusiecriterium nr. 5A:

    1. Overgevoeligheid voor de actieve stof of voor een van de excipiënten van sildenafil.

    2. To-toediening zonder donoren (zoals amylnitriet) of nitraten in welke vorm dan ook vanwege de hypotensieve effecten van nitraten.

       In de huidige klinische studie met de actuele toediening van de toediening van de NO-donor en PDE5-remmer Top-N53 als IP 2 bij patiënten op Sildenafil is echter elk risico op hypotensieve effecten minimaal omdat de blootstelling aan plasma van top-N53 wordt verwacht als <mabel.

    3. De gelijktijdige toediening van PDE5-remmers, waaronder sildenafil, met guanylaatcyclase-stimulatoren, zoals riociguat, is gecontra-indiceerd omdat het mogelijk kan leiden tot symptomatische hypotensie.
    4. Combinatie met de meest krachtige van de CYP3A4 -remmers (bijv. Ketoconazol, itraconazol, ritonavir).
    5. Deelnemers die verlies van visie in één oog hebben vanwege niet-arteritische voorste ischemische optische neuropathie (NAION), ongeacht of deze aflevering in verband was of niet met eerdere blootstelling aan PDE5-remmer.
    6. Recente geschiedenis van beroerte of myocardinfarct.
23. Bekende of vermoedelijke overgevoeligheden of bekende allergische reacties op componenten van de IP's of andere verbanden die nodig zijn voor SOC tijdens de klinische proefbehandeling.
24. Bekende allergie voor lokale amide -anesthetica.
25. Currently enrolled in another clinical investigation or clinical trial, or less than 30 days prior to screening visit (V0) (less than 2 months for any investigative clinical trials with PDE5 inhibitors, guanylate cyclase activators or stimulators, or any other intervention interfering with the broader cGMP pathway) since ending another clinical investigation or clinical trial(s), or receiving other investigational treatment(s).
26. Zwangere vrouwen of vrouwen borstvoeding geven.
27. Naar de mening van de onderzoeker moet de deelnemer niet deelnemen aan de klinische proef als van hem niet wordt verwacht dat zij voldoen aan de klinische proefprotocolvereisten of niet naar verwachting de klinische studie te voltooien zoals gepland.
28. Nauwkeurige band met de onderzoeker (bijv. Een naast familielid) of personen die werken bij het Clinical Trial Center (s) of deelnemer is een medewerker van sponsor (s).
29. Deelnemer is geïnstitutionaliseerd vanwege wettelijke of regelgevende bevel.
30. Deelnemer is kwetsbaar (onder wettelijke bescherming).