Sicurezza e tollerabilità delle migliori N53 applicate su ulcere digitali in pazienti con sclerosi sistemica (TOP-N53-02)

Criteri di inclusione:

1. I partecipanti che sono in grado di comprendere e seguire le istruzioni durante la sperimentazione clinica.
2. Consenso informato scritto in conformità con ICH-GCP e legislazione locale prima dell'ammissione alla sperimentazione clinica.
3. Partecipanti maschi o femmine di età compresa tra 18 e 69 anni* allo screening (V0) con SSC, cutaneo limitato o diffuso, secondo il Criteri American College of Rheumatology (ACR)/Eular (** il sesso si riferisce alle caratteristiche biologiche).
4. Almeno un DU attivo, considerato come cardinale DU, a causa di SSC, di diametro ≥3 mm allo screening (V0) e al basale (V1/V1B) con almeno un coinvolgimento del derma, situato a porta di mano.

5. I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti 2 criteri:

   1. Su un trattamento stabile po sildenafil a 20 mg di TID [3 volte al giorno] per almeno 2 settimane prima dello screening (V0).
   2. Non su nessun inibitore PDE5 di PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil, mirodenafil) o inibitori della PDE non selettivi (teofillina, dipiridamolo) a qualsiasi dose (incluso per scopi ricreativi) per almeno 4 settimane prima dello screening (V0).
6. L'esame fisico deve essere senza risultati della malattia tranne SSC a meno che l'investigatore non ritenga un'anomalia irrilevante per l'esito dello studio clinico (screening [V0] e basale [V1/V1B]).
7. I farmaci concomitanti come antagonisti del recettore dell'endotelina, bloccanti dei canali di calcio e antipialive devono essere stati utilizzati a dosi stabili almeno 2 settimane prima dello screening (V0), se applicabile.
8. Le donne volontarie di potenziale in età fertile1 devono essere permanentemente sterili o accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento ˂1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto) durante lo studio clinico e per almeno 7 settimane dopo l'ultima somministrazione di PI.
9. Un partecipante maschio con un partner femminile di potenziale di fermo11 deve concordare di utilizzare adeguati metodi contraccettivi (adeguate misure contraccettive come richiesto dalla regolamentazione o dalla pratica locale).
10. Coperto dal sistema di assicurazione sanitaria e/o in conformità con le raccomandazioni della legge nazionale in vigore relative alla ricerca biomedica.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi DU accompagnato da una delle seguenti complicanze: infezione clinica di ulcera attiva/peri-ulcera, osteite, cancrena (screening [V0] e basale [V1/V1B]).
2. Partecipanti con punteggio di skin Rodnan modificato (MRSS)> 35 (screening [V0]).
3. Dolore intrattabile dal DUS (NRS ≥6) (screening [V0] e basale [V1/V1B]).
4. Storia attiva o precedente di calcinosi nel sito del cardinale designato DU.
5. Manifestazioni di organi instabili di SSC che richiedono immediatamente attenzione medica e cure, ad es. Crisi renale sclerodermia o in cui altre manifestazioni di organi di SSC (malattia polmonare interstiziale [ILD], ipertensione polmonare, determinazioni gastrointestinali di sintomi di malabsorbimento.
6. Qualsiasi neoplasia attiva o sospetta documentata o storia di malignità entro 5 anni prima della visita di screening (V0), ad eccezione del carcinoma a cellule basali adeguatamente trattata della pelle, cheratosi actiniche, "sotto sorveglianza" carcinoma della prostata o in carcinoma situ della cervice uterina.
7. Partecipanti con malattia epatica cronica sottostante (infiammazione epatica del bambino Pugh A, B o C).
8. I partecipanti con una malattia significativa o una condizione diversa da SSC che, secondo l'opinione dell'investigatore, possono mettere a rischio il partecipante a rischio a causa della partecipazione, interferire con le procedure di sperimentazione clinica o causare preoccupazioni per quanto riguarda la capacità del partecipante di partecipare allo studio clinico o a qualsiasi condizione medica che dovrebbe portare a un'aspettativa di vita <12 mesi.
9. BP sistolico (SBP) <95 mmHg o BP diastolico (DBP) <50 mmHg, tasso di impulsi <50 battiti al minuto in posizione seduta (se il partecipante è molto atletico come valutato dall'investigatore, eccezione a un impulso <50 bpm è consentito) alla visita di screening (V0) o alla visita basale (v1b); Sarà consentita una misurazione ripetuta.
10. Risultati clinicamente significativi nell'ECG alla visita di screening (V0) o in ECG storico tra cui 24 ore di registrazione Holter, in particolare prolungamento dell'intervallo QT corretto per HR (QTCB) ≥450 msec per uomini e ≥460 msec per donne, aritmie ventricolari o battiti ventricolari ettopici.
11. Importante intervento chirurgico entro 8 settimane prima della visita di screening (V0).
12. Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT)> 1,5 x limite superiore della bilirubina normale e totale) e bilirubina totale> 1,5 x ULN.
13. Tasso di filtrazione glomerulare stimata (EGFR) (Collaborazione per epidemiologia della malattia renale cronica [formula CKD-EPI]) formula ≤60 ml/min/1,73 M2 (corrisponde a una velocità di filtrazione glomerulare lievemente ridotta a moderatamente ridotta [GFR]).
14. Valori di laboratorio clinico al di fuori dell'intervallo di riferimento che secondo lo investigatore richiede ulteriori indagini e precludono l'iscrizione allo studio clinico (clinicamente significativo).
15. Test positivi per gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), a meno che non siano noti dalla storia medica.
16. Test dell'antigene superficiale B-virus positivo (HBSAG), a meno che non sia noto dalla storia medica.
17. Test positivo di anticorpi anti-epatite C-Virus (anti-HCV), a meno che non sia noto dalla storia medica.
18. Trattamento con prostanoidi IV: in corso o presi nelle 4 settimane prima dell'iscrizione o destinato alle 4 settimane dopo l'ultimo trattamento con IP durante lo studio clinico.
19. Trattamenti con prostanoidi Po (Selexipag), nitrovadilatatori (ad esempio, glicerolo trinitrato, isosorburo di dinitrate, mononitrato isosorbide, molsidomina), stimolatori solubili di guanilato ciclasi (Riociguat) per screening prima di 1 settimana (V0).
20. Trattamento con qualsiasi altro inibitore PDE5 (tadalafil, vardenafil) tranne Sildenafil se soddisfa il criterio di inclusione n. 5A o inibitore della PDE non selettivo (teofillina, dipiridamolo) in qualsiasi posologia per lo screening di 4 settimane precedenti (V0) e durante lo studio clinico.
21. Trattamento con glucocorticoidi sistemici e immunosoppressori (a meno che non sia usato come trattamenti di fondo stabili per SSC a dosi invariate [come prescritto dai medici trattanti del partecipante] per almeno 4 settimane prima dello screening [V0]).

22. Contraindicazioni secondo l'IB di Sildenafil e SMPC di Sildenafil-Teva applicabili solo per quei partecipanti che soddisfano il criterio di inclusione n. 5A:

    1. Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti del sildenafil.

    2. Co-somministrazione senza donatori (come nitrito amilico) o nitrati in qualsiasi forma a causa degli effetti ipotensivi dei nitrati.

       Tuttavia, nell'attuale sperimentazione clinica con la somministrazione topica, sulla ferita del dono NO e dell'inibitore PDE5 Top-N53 come IP 2 nei pazienti su sildenafil, qualsiasi rischio di effetti ipotensivi è minimo perché l'esposizione al plasma di Top-N53 è prevista come <Mabel.

    3. La co-somministrazione di inibitori della PDE5, incluso il sildenafil, con stimolatori della guanilato ciclasi, come il riociguat, è controindicata in quanto può potenzialmente portare a ipotensione sintomatica.
    4. Combinazione con i più potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, ritonavir).
    5. I partecipanti che hanno perdita della visione in un occhio a causa della neuropatia ottica ischemica anteriore non arteriori (NAION), indipendentemente dal fatto che questo episodio fosse in relazione o meno con la precedente esposizione agli inibitori della PDE5.
    6. Storia recente di ictus o infarto del miocardio.
23. Ipersensibilità conosciute o sospette o reazioni allergiche note ai componenti dell'IPS o di altre medicazioni richieste per SOC durante il trattamento della sperimentazione clinica.
24. Allergia conosciuta agli anestetici ammidici locali.
25. Attualmente iscritti a un'altra indagine clinica o studio clinico, o meno di 30 giorni prima della visita di screening (V0) (meno di 2 mesi per eventuali studi clinici investigativi con inibitori della PDE5, attivatori di guanilato ciclasi o stimolatori o trattamenti di intervento (S).
26. Donne in gravidanza o donne che allattano.
27. Secondo il parere dell'investigatore, il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio clinico se non si prevede che rispetti i requisiti del protocollo di prova clinica o non si prevede di completare la sperimentazione clinica come previsto.
28. La stretta affiliazione con lo investigatore (ad esempio, un parente stretto) o le persone che lavorano presso il / i Centro di prova clinico o il partecipante è un dipendente di sponsor.
29. Il partecipante è istituzionalizzato a causa dell'ordine legale o normativo.
30. Il partecipante è vulnerabile (sotto protezione legale).