HRS-4642 en association avec le nimotuzumab et la chimiothérapie pour le BRPC avec mutation KRAS G12D

Critères d'inclusion :

• Âgé entre 18 et 75 ans (inclus).
• Cancer du pancréas confirmé par histopathologie (originaire de l'épithélium canalaire pancréatique).
• Cancer du pancréas limite résécable confirmé radiologiquement (selon la définition des dernières directives NCCN), sans métastases à distance.
• Test tissulaire tumoral confirmant une mutation KRAS G12D.
• Aucune thérapie antitumorale systémique antérieure.
• Au moins une lésion évaluable selon les critères RECIST v1.1.
• État de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• Temps de survie attendu ≥ 3 mois.

• Fonction organique adéquate répondant aux exigences suivantes (aucune utilisation de composants sanguins ou de facteurs de stimulation des colonies dans les 2 semaines précédant l'inclusion) :

  1. Numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
  2. Plaquettes ≥ 80 × 10⁹/L
  3. Hémoglobine ≥ 100 g/L
  4. Albumine sérique ≥ 30 g/L
  5. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LNS ; ALT et AST ≤ 3 × LNS et ALP ≤ 2,5 × LNS
  6. Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min ou Créatinine sérique ≤ 1,5 × LNS (Formule de calcul voir section 13.3)
  7. Électrocardiogramme : QTcF ≤ 450 ms (homme), QTcF ≤ 470 ms (femme)
  8. Échographie cardiaque : FEVG (Fraction d'Éjection Ventriculaire Gauche) ≥ 50 %
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inclusion, ne doivent pas allaiter et doivent être disposées à utiliser une contraception adéquate pendant l'essai et pendant 6 mois après la fin du traitement. Pour les hommes, ils doivent être chirurgicalement stériles ou accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude et pendant 6 mois après la fin du traitement.
• Participation volontaire à cette étude et signature du consentement éclairé, bonne observance et accord pour coopérer avec le suivi.

Critères d'exclusion :

• 1. Traitement antérieur :

  1. Intervention chirurgicale majeure ou traumatisme important dans les 4 semaines précédant l'inclusion, ou thérapie locale palliative (y compris mais sans s'y limiter la radiothérapie palliative, la thérapie interventionnelle) dans les 2 semaines précédant l'inclusion.
  2. Traitement avec un médicament expérimental d'une autre étude clinique dans les 4 semaines précédant l'inclusion, sauf participation à une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou à la phase de suivi d'une étude interventionnelle.
  3. Utilisation d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants des enzymes hépatiques métabolisant les médicaments CYP3A4 ou CYP2C8 dans les 14 jours précédant l'inclusion.
• 2. Pancréatite aiguë ou chronique nécessitant une intervention clinique.
• 3. Antécédents ou présence de symptômes/signes d'obstruction gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le début du traitement de l'étude. Les sujets peuvent être sélectionnés s'ils ont subi une intervention chirurgicale ayant entraîné une résolution complète de l'obstruction.
• 4. Accumulation de liquide dans le troisième espace (par exemple, épanchement pleural significatif, ascite, etc.) instable (incapable de rester stable sans intervention après retrait du drainage) dans les 2 semaines précédant l'inclusion. Les sujets avec seulement de petites quantités de liquide visibles à l'imagerie et sans symptômes cliniques peuvent être inclus.
• 5. Infection sévère dans les 4 semaines précédant l'inclusion, telle que pneumonie sévère, bactériémie ou complications infectieuses nécessitant une hospitalisation ; Fièvre inexpliquée >38,5 °C dans les 2 semaines précédant l'inclusion (les sujets dont la fièvre est jugée par l'investigateur due à la tumeur peuvent être inclus) ; Présence de signes/symptômes d'infection nécessitant une antibiothérapie intraveineuse dans les 2 semaines précédant l'inclusion (excluant l'utilisation prophylactique d'antibiotiques).

• 6. Maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires sévères :

  1. Événements thrombotiques artériels/veineux importants dans les 6 mois précédant l'inclusion, tels qu'accident vasculaire cérébral (y compris hémorragie cérébrale, infarctus cérébral), thrombose veineuse profonde (excluant la thrombose veineuse musculaire ne nécessitant pas d'anticoagulation) et embolie pulmonaire.

  2. Symptômes ou maladies cardiaques mal contrôlés, tels que :

     1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois.
     2. Angine instable.
     3. Insuffisance cardiaque de classe NYHA II ou supérieure.
     4. Sujets présentant des arythmies supraventriculaires ou ventriculaires cliniquement significatives nécessitant un traitement ou une intervention.
• 7. Patients avec une maladie pulmonaire interstitielle connue ou suspectée, à l'exception des modifications interstitielles visibles uniquement à l'imagerie sans symptômes cliniques.
• 8. Antécédents de troubles neurologiques ou psychiatriques définis, y compris épilepsie et démence.
• 9. Présence de plaies non cicatrisées (sévères, non cicatrisantes ou déhiscentes) ou de fractures non consolidées.
• 10. Les événements indésirables des thérapies anticancéreuses antérieures ne sont pas revenus au grade NCI-CTCAE ≤1 (sauf pour l'alopécie et les paramètres déjà spécifiés dans les critères d'inclusion ; sauf pour les EI jugés par l'investigateur comme n'affectant pas l'administration du médicament de l'étude).
• 11. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 5 ans précédant l'inclusion, sauf celles à faible risque de métastase et de décès : carcinome in situ du col de l'utérus adéquatement traité, cancer de la peau à cellules basales ou squameuses, etc.
• 12. Hépatite B active concomitante (si HBsAg positif, l'ADN du VHB doit être testé ; ADN du VHB < 2000 UI/mL est requis pour l'inclusion et le sujet doit recevoir un traitement antiviral standard pendant l'étude), Hépatite C (anticorps VHC positif et ARN-VHC au-dessus de la limite inférieure de détection du test). Antécédents connus de syndrome d'immunodéficience acquise ou test VIH positif. Infection syphilitique active. Tuberculose active ou antécédents d'infection tuberculeuse active dans les 48 semaines précédant le dépistage, quel que soit le traitement.
• 13. Allergie connue à tout composant du HRS-4642 ; antécédents d'allergie au Nimotuzumab, autres médicaments anticorps monoclonaux/protéines de fusion, paclitaxel lié à l'albumine ou gemcitabine.
• 14. Toute autre condition qui, selon le jugement de l'investigateur, peut affecter les résultats de l'étude ou entraîner l'arrêt prématuré de l'étude, telle que l'alcoolisme, la toxicomanie, d'autres maladies concomitantes graves (y compris les troubles psychiatriques) nécessitant un traitement, des valeurs d'examen de laboratoire gravement anormales, des facteurs familiaux ou sociaux, et d'autres circonstances pouvant affecter la sécurité du patient ou la fiabilité de la collecte des données.