HRS-4642 in combinazione con Nimotuzumab e chemioterapia per BRPC con mutazione KRAS G12D

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi).
• Carcinoma pancreatico confermato istopatologicamente (originante dall'epitelio duttale pancreatico).
• Carcinoma pancreatico borderline resecabile confermato radiologicamente (secondo la definizione più recente delle linee guida NCCN), senza metastasi a distanza.
• L'analisi del tessuto tumorale conferma la mutazione KRAS G12D.
• Nessuna precedente terapia sistemica antitumorale.
• Almeno una lesione valutabile secondo i criteri RECIST v1.1.
• Stato di performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.

• Funzione d'organo adeguata che soddisfa i seguenti requisiti (nessun uso di componenti ematiche o fattori stimolanti le colonie entro 2 settimane prima dell'arruolamento):

  1. Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
  2. Piastrine ≥ 80 × 10⁹/L
  3. Emoglobina ≥ 100 g/L
  4. Albumina sierica ≥ 30 g/L
  5. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; ALT e AST ≤ 3 × ULN e ALP ≤ 2,5 × ULN
  6. Clearance della creatinina ≥ 50 mL/min o Creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN (vedi formula di calcolo nella sezione 13.3)
  7. Elettrocardiogramma: QTcF ≤ 450 ms (maschi), QTcF ≤ 470 ms (femmine)
  8. Ecocardiogramma: Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento, non devono essere in allattamento e devono essere disposte a utilizzare un'adeguata contraccezione durante la sperimentazione e per 6 mesi dopo la fine del trattamento. Per gli uomini, devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione durante lo studio e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.
• Partecipazione volontaria a questo studio e firma del consenso informato, buona compliance e accordo a collaborare con il follow-up.

Criteri di esclusione:

• 1. Trattamento precedente:

  1. Procedura chirurgica maggiore o trauma significativo entro 4 settimane prima dell'arruolamento, o terapia locale palliativa (inclusa ma non limitata a radioterapia palliativa, terapia interventistica) entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
  2. Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale di un altro studio clinico entro 4 settimane prima dell'arruolamento, eccetto la partecipazione a uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o alla fase di follow-up di uno studio interventistico.
  3. Uso di forti inibitori o induttori degli enzimi epatici metabolizzanti i farmaci CYP3A4 o CYP2C8 entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• 2. Pancreatite acuta o cronica che richiede intervento clinico.
• 3. Storia o presenza di sintomi/segni di ostruzione gastrointestinale entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio. I soggetti possono essere sottoposti a screening se hanno subito un intervento chirurgico che ha portato alla completa risoluzione dell'ostruzione.
• 4. Accumulo di liquido nel terzo spazio (es. versamento pleurico significativo, ascite, ecc.) instabile (incapace di rimanere stabile senza intervento dopo la rimozione del drenaggio) entro 2 settimane prima dell'arruolamento. I soggetti con solo piccole quantità di liquido visibili alle immagini e senza sintomi clinici possono essere arruolati.
• 5. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'arruolamento, come polmonite grave, batteriemia o complicanze infettive che richiedono il ricovero; Febbre inspiegabile >38,5°C entro 2 settimane prima dell'arruolamento (i soggetti con febbre giudicata dallo sperimentatore dovuta al tumore possono essere arruolati); Presenza di segni/sintomi di infezione che richiedono terapia antibiotica endovenosa entro 2 settimane prima dell'arruolamento (escluso l'uso profilattico di antibiotici).

• 6. Malattie cardiovascolari e cerebrovascolari gravi:

  1. Eventi trombotici arteriosi/venosi importanti entro 6 mesi prima dell'arruolamento, come ictus cerebrale (inclusa emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda (esclusa trombosi venosa muscolare che non richiede anticoagulazione) ed embolia polmonare.

  2. Sintomi o malattie cardiache scarsamente controllati, come:

     1. Infarto miocardico entro 6 mesi.
     2. Angina instabile.
     3. Insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore.
     4. Soggetti con aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento.
• 7. Pazienti con malattia polmonare interstiziale nota o sospetta, ad eccezione di alterazioni interstiziali visibili solo alle immagini senza sintomi clinici.
• 8. Storia di disturbi neurologici o psichiatrici definiti, inclusi epilessia e demenza.
• 9. Presenza di ferite non guarite (gravi, non guaribili o deiscenti) o fratture non guarite.
• 10. Gli eventi avversi da precedenti terapie anticancro non si sono risolti a grado NCI-CTCAE ≤1 (eccetto alopecia e parametri già specificati nei criteri di inclusione; eccetto eventi avversi giudicati dallo sperimentatore come non influenti sulla somministrazione del farmaco in studio).
• 11. Storia di altri tumori maligni entro 5 anni prima dell'arruolamento, eccetto quelli a basso rischio di metastasi e morte: carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, ecc.
• 12. Epatite B attiva concomitante (se HBsAg positivo, deve essere testato l'HBV DNA; è richiesto HBV DNA <2000 IU/mL per l'arruolamento e il soggetto deve ricevere terapia antivirale standard durante lo studio), Epatite C (anticorpi HCV positivi e HCV-RNA sopra il limite di rilevazione del test). Storia nota di sindrome da immunodeficienza acquisita o test HIV positivo. Infezione sifilitica attiva. Tubercolosi attiva o storia di infezione tubercolare attiva entro 48 settimane prima dello screening, indipendentemente dal trattamento.
• 13. Allergia nota a qualsiasi componente di HRS-4642; storia di allergia a Nimotuzumab, altri farmaci anticorpo monoclonale/proteine di fusione, paclitaxel legato all'albumina o gemcitabina.
• 14. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa influenzare i risultati dello studio o portare all'interruzione prematura dello studio, come alcolismo, abuso di droghe, altre gravi malattie concomitanti (inclusi disturbi psichiatrici) che richiedono trattamento, valori di laboratorio gravemente anomali, fattori familiari o sociali e altre circostanze che possono influire sulla sicurezza del paziente o sull'affidabilità della raccolta dati.