HRS-4642 v kombinaci s nimotuzumabem a chemoterapií pro BRPC s mutací KRAS G12D

Kritéria pro zařazení:

• Věk mezi 18 a 75 lety (včetně).
• Histopatologicky potvrzený karcinom pankreatu (pocházející z duktálního epitelu pankreatu).
• Radiologicky potvrzený hraničně resekabilní karcinom pankreatu (podle nejnovější definice směrnic NCCN), bez vzdálených metastáz.
• Testování nádorové tkáně potvrzuje mutaci KRAS G12D.
• Žádná předchozí systémová protinádorová léčba.
• Alespoň jeden hodnotitelný léz podle kritérií RECIST v1.1.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) výkonnostní stav 0 nebo 1.
• Očekávaná doba přežití ≥ 3 měsíce.

• Dostatečná funkce orgánů splňující následující požadavky (bez použití jakýchkoli krevních složek nebo faktorů stimulujících kolonie do 2 týdnů před zařazením):

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/l
  2. Trombocyty ≥ 80 × 10⁹/l
  3. Hemoglobin ≥ 100 g/l
  4. Sérový albumin ≥ 30 g/l
  5. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; ALT a AST ≤ 3 × ULN a ALP ≤ 2,5 × ULN
  6. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min nebo Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN (Výpočetní vzorec viz část 13.3)
  7. Elektrokardiogram: QTcF ≤ 450 ms (muži), QTcF ≤ 470 ms (ženy)
  8. Srdeční ultrazvuk: LVEF (Levá komorová ejekční frakce) ≥ 50 %
• Ženy v plodném věku musí mít negativní těhotenský test ze séra do 7 dnů před zařazením, nesmí kojit a musí být ochotny používat adekvátní antikoncepci během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby. Pro muže musí být chirurgicky sterilní nebo souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce během studie a po dobu 6 měsíců po ukončení léčby.
• Dobrovolná účast v této studii a podepsání informovaného souhlasu, dobrá compliance a souhlas se spoluprací při sledování.

Kritéria vyloučení:

• 1. Předchozí léčba:

  1. Hlavní chirurgický výkon nebo významné traumatické poranění do 4 týdnů před zařazením, nebo paliativní lokální léčba (včetně, ale neomezeno na paliativní radioterapii, intervenční léčbu) do 2 týdnů před zařazením.
  2. Léčba jakýmkoli zkoumaným lékem z jiné klinické studie do 4 týdnů před zařazením, s výjimkou účasti v observační (neintervenční) klinické studii nebo ve fázi sledování intervenční studie.
  3. Použití silných inhibitorů nebo induktorů jaterních enzymů metabolizujících léky CYP3A4 nebo CYP2C8 do 14 dnů před zařazením.
• 2. Akutní nebo chronická pankreatitida vyžadující klinický zásah.
• 3. Anamnéza nebo přítomnost příznaků/příznaků gastrointestinální obstrukce do 6 měsíců před zahájením studijní léčby. Subjekty mohou být zařazeny, pokud podstoupily chirurgický výkon vedoucí k úplnému vyřešení obstrukce.
• 4. Akumulace tekutiny v třetím prostoru (např. významný pleurální výpotek, ascites atd.), která je nestabilní (neschopná zůstat stabilní bez zásahu po odstranění drenáže) do 2 týdnů před zařazením. Subjekty s pouze malým množstvím tekutiny viditelným na zobrazování a bez klinických příznaků mohou být zařazeny.
• 5. Těžká infekce do 4 týdnů před zařazením, jako je těžká pneumonie, bakteriémie nebo infekční komplikace vyžadující hospitalizaci; nevysvětlitelná horečka >38,5 °C do 2 týdnů před zařazením (subjekty s horečkou posouzenou vyšetřovatelem jako způsobenou nádorem mohou být zařazeny); přítomnost příznaků/příznaků infekce vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu do 2 týdnů před zařazením (s výjimkou profylaktického použití antibiotik).

• 6. Těžká kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění:

  1. Důležité arteriální/venózní trombotické příhody do 6 měsíců před zařazením, jako je cévní mozková příhoda (včetně mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza (s výjimkou svalové žilní trombózy nevyžadující antikoagulaci) a plicní embolie.

  2. Špatně kontrolované srdeční příznaky nebo onemocnění, jako jsou:

     1. Infarkt myokardu do 6 měsíců.
     2. Nestabilní angina pectoris.
     3. Srdeční selhání NYHA třídy II nebo vyšší.
     4. Subjekty s klinicky významnými supraventrikulárními nebo ventrikulárními arytmiemi vyžadujícími léčbu nebo zásah.
• 7. Pacienti se známým nebo podezřelým intersticiálním plicním onemocněním, s výjimkou intersticiálních změn viditelných pouze na zobrazování bez klinických příznaků.
• 8. Anamnéza určitých neurologických nebo psychiatrických poruch, včetně epilepsie a demence.
• 9. Přítomnost nehojících se ran (těžkých, nehojících se nebo dehiscovaných) nebo nehojících se zlomenin.
• 10. Nežádoucí účinky z předchozí protinádorové léčby se neobnovily na stupeň NCI-CTCAE ≤1 (s výjimkou alopecie a parametrů již specifikovaných v kritériích pro zařazení; s výjimkou nežádoucích účinků posouzených vyšetřovatelem jako neovlivňujících podávání studijního léku).
• 11. Anamnéza jiných maligních nádorů do 5 let před zařazením, s výjimkou těch s nízkým rizikem metastáz a úmrtí: adekvátně léčený karcinom in situ děložního hrdla, bazocelulární nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže atd.
• 12. Souběžná aktivní hepatitida B (pokud je HBsAg pozitivní, musí být testována HBV DNA; pro zařazení je vyžadována HBV DNA <2000 IU/ml a subjekt musí během studie dostávat standardní antivirovou léčbu), hepatitida C (pozitivní protilátky proti HCV a HCV-RNA nad dolní mez detekce testu). Známá anamnéza syndromu získané imunodeficience nebo pozitivní test na HIV. Aktivní infekce syfilis. Aktivní tuberkulóza nebo anamnéza aktivní tuberkulózní infekce do 48 týdnů před screeningem, bez ohledu na léčbu.
• 13. Známá alergie na jakoukoli složku HRS-4642; anamnéza alergie na Nimotuzumab, jiná monoklonální protilátka/fúzní proteinové léky, albuminem vázaný paclitaxel nebo gemcitabin.
• 14. Jakýkoli jiný stav, který podle posouzení vyšetřovatele může ovlivnit výsledky studie nebo vést k předčasnému ukončení studie, jako je alkoholismus, zneužívání drog, další závažná přidružená onemocnění (včetně psychiatrických poruch) vyžadující léčbu, silně abnormální laboratorní hodnoty, rodinné nebo sociální faktory a další okolnosti, které mohou ovlivnit bezpečnost pacienta nebo spolehlivost sběru dat.