HRS-4642 в комбинации с нимотузумабом и химиотерапией для BRPC с мутацией KRAS G12D

Критерии включения:

• Возраст от 18 до 75 лет (включительно).
• Гистопатологически подтвержденный рак поджелудочной железы (происходящий из протокового эпителия поджелудочной железы).
• Рентгенологически подтвержденный погранично резектабельный рак поджелудочной железы (согласно последнему определению руководства NCCN), без отдаленных метастазов.
• Тестирование ткани опухоли подтверждает мутацию KRAS G12D.
• Отсутствие предшествующей системной противоопухолевой терапии.
• По крайней мере одно оцениваемое поражение согласно критериям RECIST v1.1.
• Статус работоспособности ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.

• Адекватная функция органов, соответствующая следующим требованиям (без использования каких-либо компонентов крови или колониестимулирующих факторов в течение 2 недель до включения):

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,5 × 10⁹/л
  2. Тромбоциты ≥ 80 × 10⁹/л
  3. Гемоглобин ≥ 100 г/л
  4. Сывороточный альбумин ≥ 30 г/л
  5. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН; АЛТ и АСТ ≤ 3 × ВГН и ЩФ ≤ 2,5 × ВГН
  6. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин или сывороточный креатинин ≤ 1,5 × ВГН (формула расчета см. в разделе 13.3)
  7. Электрокардиограмма: QTcF ≤ 450 мс (мужчины), QTcF ≤ 470 мс (женщины)
  8. Эхокардиография: ФВЛЖ (фракция выброса левого желудочка) ≥ 50%
• Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке в течение 7 дней до включения, не должны кормить грудью и должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию во время испытания и в течение 6 месяцев после окончания лечения. Для мужчин они должны быть хирургически стерильны или согласиться использовать адекватную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после окончания лечения.
• Добровольное участие в этом исследовании и подписание информированного согласия, хорошая приверженность и согласие на сотрудничество с последующим наблюдением.

Критерии исключения:

• 1. Предшествующее лечение:

  1. Крупное хирургическое вмешательство или значительная травматическая травма в течение 4 недель до включения, или паллиативная локальная терапия (включая, но не ограничиваясь паллиативной лучевой терапией, интервенционной терапией) в течение 2 недель до включения.
  2. Лечение любым исследуемым препаратом из другого клинического исследования в течение 4 недель до включения, за исключением участия в обсервационном (неинтервенционном) клиническом исследовании или фазе последующего наблюдения интервенционного исследования.
  3. Использование сильных ингибиторов или индукторов печеночных ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 или CYP2C8 в течение 14 дней до включения.
• 2. Острый или хронический панкреатит, требующий клинического вмешательства.
• 3. Анамнез или наличие симптомов/признаков желудочно-кишечной непроходимости в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения. Субъекты могут быть включены в скрининг, если они перенесли хирургическое вмешательство, приведшее к полному разрешению непроходимости.
• 4. Накопление жидкости в третьем пространстве (например, значительный плевральный выпот, асцит и т.д.), которое нестабильно (неспособно оставаться стабильным без вмешательства после удаления дренажа) в течение 2 недель до включения. Субъекты с только небольшим количеством жидкости, видимым на визуализации, и без клинических симптомов могут быть включены.
• 5. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до включения, такая как тяжелая пневмония, бактериемия или инфекционные осложнения, требующие госпитализации; Необъяснимая лихорадка >38,5°C в течение 2 недель до включения (субъекты с лихорадкой, по мнению исследователя, обусловленной опухолью, могут быть включены); Наличие признаков/симптомов инфекции, требующих внутривенной антибактериальной терапии в течение 2 недель до включения (исключая профилактическое использование антибиотиков).

• 6. Тяжелые сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания:

  1. Важные артериальные/венозные тромботические события в течение 6 месяцев до включения, такие как цереброваскулярные accident (включая внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен (исключая мышечный венозный тромбоз, не требующий антикоагуляции) и тромбоэмболия легочной артерии.

  2. Плохо контролируемые сердечные симптомы или заболевания, такие как:

     1. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев.
     2. Нестабильная стенокардия.
     3. Сердечная недостаточность II класса NYHA или выше.
     4. Субъекты с клинически значимыми наджелудочковыми или желудочковыми аритмиями, требующими лечения или вмешательства.
• 7. Пациенты с известным или подозреваемым интерстициальным заболеванием легких, за исключением интерстициальных изменений, видимых только на визуализации без клинических симптомов.
• 8. Анамнез определенных неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию и деменцию.
• 9. Наличие незаживших ран (тяжелых, незаживающих или расходящихся) или незаживших переломов.
• 10. Нежелательные явления от предшествующей противораковой терапии не восстановились до степени NCI-CTCAE ≤1 (за исключением алопеции и параметров, уже указанных в критериях включения; за исключением НЯ, которые, по мнению исследователя, не влияют на введение исследуемого препарата).
• 11. Анамнез других злокачественных опухолей в течение 5 лет до включения, за исключением тех, которые имеют низкий риск метастазирования и смерти: адекватно пролеченный рак in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи и т.д.
• 12. Сопутствующий активный гепатит B (если HBsAg положительный, необходимо провести тест на ДНК HBV; для включения требуется ДНК HBV <2000 МЕ/мл, и субъект должен получать стандартную противовирусную терапию во время исследования), гепатит C (положительные антитела к HCV и РНК HCV выше нижнего предела обнаружения теста). Известный анамнез синдрома приобретенного иммунодефицита или положительный тест на ВИЧ. Активная сифилитическая инфекция. Активный туберкулез или анамнез активной туберкулезной инфекции в течение 48 недель до скрининга, независимо от лечения.
• 13. Известная аллергия на любой компонент HRS-4642; анамнез аллергии на Нимотузумаб, другие моноклональные антитела/фьюжн-белковые препараты, альбумин-связанный паклитаксел или гемцитабин.
• 14. Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, может повлиять на результаты исследования или привести к преждевременному прекращению исследования, такое как алкоголизм, наркомания, другие серьезные сопутствующие заболевания (включая психические расстройства), требующие лечения, сильно отклоняющиеся лабораторные показатели, семейные или социальные факторы и другие обстоятельства, которые могут повлиять на безопасность пациента или надежность сбора данных.