HRS-4642 en combinación con nimotuzumab y quimioterapia para CPBR con mutación KRAS G12D

Criterios de inclusión:

• Edad comprendida entre 18 y 75 años (inclusive).
• Cáncer de páncreas confirmado histopatológicamente (originado en el epitelio ductal pancreático).
• Cáncer de páncreas límite resecable confirmado radiológicamente (según la definición más reciente de las guías NCCN), sin metástasis a distancia.
• Las pruebas de tejido tumoral confirman la mutación KRAS G12D.
• Sin terapia sistémica antitumoral previa.
• Al menos una lesión evaluable según los criterios RECIST v1.1.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 o 1.
• Tiempo de supervivencia esperado ≥ 3 meses.

• Función orgánica adecuada que cumpla los siguientes requisitos (sin uso de ningún componente sanguíneo o factores estimulantes de colonias en las 2 semanas previas al registro):

  1. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L
  2. Plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L
  3. Hemoglobina ≥ 100 g/L
  4. Albúmina sérica ≥ 30 g/L
  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; ALT y AST ≤ 3 × LSN y ALP ≤ 2,5 × LSN
  6. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min o Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN (Fórmula de cálculo ver sección 13.3)
  7. Electrocardiograma: QTcF ≤ 450 ms (hombre), QTcF ≤ 470 ms (mujer)
  8. Ecocardiograma: FEVI (Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo) ≥ 50%
• Las mujeres con potencial de procrear deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días previos al registro, no deben estar lactando y deben estar dispuestas a utilizar anticoncepción adecuada durante el ensayo y durante 6 meses después del final del tratamiento. Para los hombres, deben ser quirúrgicamente estériles o aceptar utilizar anticoncepción adecuada durante el estudio y durante 6 meses después del final del tratamiento.
• Participación voluntaria en este estudio y firma del consentimiento informado, buena adherencia y acuerdo para cooperar con el seguimiento.

Criterios de exclusión:

• 1. Tratamiento previo:

  1. Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas previas al registro, o terapia local paliativa (incluyendo pero no limitado a radioterapia paliativa, terapia intervencionista) dentro de las 2 semanas previas al registro.
  2. Tratamiento con cualquier fármaco en investigación de otro estudio clínico dentro de las 4 semanas previas al registro, excepto por participación en un estudio clínico observacional (no intervencionista) o la fase de seguimiento de un estudio intervencionista.
  3. Uso de inhibidores o inductores potentes de enzimas metabolizadoras de fármacos hepáticas CYP3A4 o CYP2C8 dentro de los 14 días previos al registro.
• 2. Pancreatitis aguda o crónica que requiera intervención clínica.
• 3. Antecedentes o presencia de síntomas/signos de obstrucción gastrointestinal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio. Los sujetos pueden ser seleccionados si se han sometido a un procedimiento quirúrgico que resultó en la resolución completa de la obstrucción.
• 4. Acumulación de líquido en tercer espacio (por ejemplo, derrame pleural significativo, ascitis, etc.) que sea inestable (incapaz de permanecer estable sin intervención después de la retirada del drenaje) dentro de las 2 semanas previas al registro. Los sujetos con solo pequeñas cantidades de líquido visibles en imágenes y sin síntomas clínicos pueden ser inscritos.
• 5. Infección grave dentro de las 4 semanas previas al registro, como neumonía grave, bacteriemia o complicaciones infecciosas que requieran hospitalización; Fiebre inexplicable >38,5 °C dentro de las 2 semanas previas al registro (los sujetos con fiebre que el investigador considere debida al tumor pueden ser inscritos); Presencia de signos/síntomas de infección que requieran terapia antibiótica intravenosa dentro de las 2 semanas previas al registro (excluyendo el uso profiláctico de antibióticos).

• 6. Enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves:

  1. Eventos trombóticos arteriales/venosos importantes dentro de los 6 meses previos al registro, como accidente cerebrovascular (incluyendo hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda (excluyendo trombosis venosa muscular que no requiera anticoagulación) y embolia pulmonar.

  2. Síntomas o enfermedades cardíacas mal controladas, como:

     1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses.
     2. Angina inestable.
     3. Insuficiencia cardíaca de clase II de la NYHA o superior.
     4. Sujetos con arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención.
• 7. Pacientes con enfermedad pulmonar intersticial conocida o sospechada, con la excepción de cambios intersticiales visibles solo en imágenes sin síntomas clínicos.
• 8. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos definidos, incluyendo epilepsia y demencia.
• 9. Presencia de heridas no curadas (graves, que no cicatrizan o dehiscidas) o fracturas no consolidadas.
• 10. Los eventos adversos de la terapia antitumoral previa no se han recuperado a grado ≤1 del NCI-CTCAE (excepto alopecia y parámetros ya especificados en los criterios de inclusión; excepto EA que el investigador considere que no afectan la administración del fármaco del estudio).
• 11. Antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 5 años previos al registro, excepto aquellos con bajo riesgo de metástasis y muerte: carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o escamosas de piel, etc.
• 12. Hepatitis B activa concurrente (si HBsAg positivo, se debe realizar prueba de ADN del VHB; se requiere ADN del VHB <2000 UI/mL para el registro y el sujeto debe recibir terapia antiviral estándar durante el estudio), Hepatitis C (anticuerpo VHC positivo y ARN del VHC por encima del límite inferior de detección del ensayo). Antecedentes conocidos de síndrome de inmunodeficiencia adquirida o prueba de VIH positiva. Infección activa por sífilis. Tuberculosis activa o antecedentes de infección tuberculosa activa dentro de las 48 semanas previas al cribado, independientemente del tratamiento.
• 13. Alergia conocida a cualquier componente de HRS-4642; antecedentes de alergia a Nimotuzumab, otros fármacos de anticuerpo monoclonal/proteína de fusión, paclitaxel unido a albúmina o gemcitabina.
• 14. Cualquier otra condición que, en el criterio del investigador, pueda afectar los resultados del estudio o conducir a la terminación prematura del estudio, como alcoholismo, abuso de drogas, otras enfermedades concomitantes graves (incluyendo trastornos psiquiátricos) que requieran tratamiento, valores de laboratorio gravemente anormales, factores familiares o sociales, y otras circunstancias que puedan afectar la seguridad del paciente o la fiabilidad de la recolección de datos.