HRS-4642 em Combinação com Nimotuzumab e Quimioterapia para BRPC com Mutação KRAS G12D

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos (inclusive).
• Cancro do pâncreas confirmado histopatologicamente (originário do epitélio ductal pancreático).
• Cancro do pâncreas borderline ressecável confirmado radiologicamente (de acordo com a definição mais recente das diretrizes do NCCN), sem metástases à distância.
• Teste de tecido tumoral confirma mutação KRAS G12D.
• Sem terapia sistémica antitumoral prévia.
• Pelo menos uma lesão avaliável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
• Estado de desempenho ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1.
• Tempo de sobrevivência esperado ≥ 3 meses.

• Função orgânica adequada cumprindo os seguintes requisitos (sem uso de quaisquer componentes sanguíneos ou fatores estimuladores de colónias nas 2 semanas anteriores ao recrutamento):

  1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
  2. Plaquetas ≥ 80 × 10⁹/L
  3. Hemoglobina ≥ 100 g/L
  4. Albumina sérica ≥ 30 g/L
  5. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN; ALT e AST ≤ 3 × LSN e FA ≤ 2,5 × LSN
  6. Clearance de creatinina ≥ 50 mL/min ou Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN (Fórmula de cálculo ver secção 13.3)
  7. Eletrocardiograma: QTcF ≤ 450 ms (homem), QTcF ≤ 470 ms (mulher)
  8. Ecocardiograma: FEVE (Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo) ≥ 50%
• Mulheres com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez sérico negativo nos 7 dias anteriores ao recrutamento, não devem estar a amamentar e devem estar dispostas a usar contraceção adequada durante o ensaio e durante 6 meses após o fim do tratamento. Para homens, devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar contraceção adequada durante o estudo e durante 6 meses após o fim do tratamento.
• Participação voluntária neste estudo e assinatura do consentimento informado, boa conformidade e concordância em cooperar com o acompanhamento.

Critérios de Exclusão:

• 1. Tratamento Prévio:

  1. Procedimento cirúrgico maior ou lesão traumática significativa nas 4 semanas anteriores ao recrutamento, ou terapia local paliativa (incluindo, mas não se limitando a, radioterapia paliativa, terapia intervencionista) nas 2 semanas anteriores ao recrutamento.
  2. Tratamento com qualquer fármaco em investigação de outro estudo clínico nas 4 semanas anteriores ao recrutamento, exceto por participação num estudo clínico observacional (não intervencionista) ou na fase de acompanhamento de um estudo intervencionista.
  3. Uso de inibidores ou indutores fortes das enzimas hepáticas de metabolização de fármacos CYP3A4 ou CYP2C8 nos 14 dias anteriores ao recrutamento.
• 2. Pancreatite aguda ou crónica que requeira intervenção clínica.
• 3. Histórico ou presença de sintomas/sinais de obstrução gastrointestinal nos 6 meses anteriores ao início do tratamento do estudo. Os sujeitos podem ser rastreados se tiverem sido submetidos a um procedimento cirúrgico resultando na resolução completa da obstrução.
• 4. Acumulação de fluido no terceiro espaço (ex., derrame pleural significativo, ascite, etc.) que seja instável (incapaz de permanecer estável sem intervenção após remoção da drenagem) nas 2 semanas anteriores ao recrutamento. Sujeitos com apenas pequenas quantidades de fluido visíveis em imagens e sem sintomas clínicos podem ser recrutados.
• 5. Infeção grave nas 4 semanas anteriores ao recrutamento, como pneumonia grave, bacteriemia ou complicações infeciosas que requeiram hospitalização; Febre inexplicada >38,5°C nas 2 semanas anteriores ao recrutamento (sujeitos com febre julgada pelo investigador como devida ao tumor podem ser recrutados); Presença de sinais/sintomas de infeção que requeiram terapia antibiótica intravenosa nas 2 semanas anteriores ao recrutamento (excluindo uso profilático de antibióticos).

• 6. Doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves:

  1. Eventos trombóticos arteriais/venosos importantes nos 6 meses anteriores ao recrutamento, como acidente cerebrovascular (incluindo hemorragia cerebral, enfarte cerebral), trombose venosa profunda (excluindo trombose venosa muscular que não requeira anticoagulação) e embolia pulmonar.

  2. Sintomas ou doenças cardíacas mal controladas, como:

     1. Enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores.
     2. Angina instável.
     3. Insuficiência cardíaca de classe II ou superior da NYHA.
     4. Sujeitos com arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requeiram tratamento ou intervenção.
• 7. Doentes com doença pulmonar intersticial conhecida ou suspeita, com exceção de alterações intersticiais visíveis apenas em imagens sem sintomas clínicos.
• 8. Histórico de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos definidos, incluindo epilepsia e demência.
• 9. Presença de feridas não cicatrizadas (graves, não cicatrizantes ou deiscidas) ou fraturas não consolidadas.
• 10. Eventos adversos de terapia antitumoral prévia não recuperados para grau ≤1 do NCI-CTCAE (exceto alopecia e parâmetros já especificados nos critérios de inclusão; exceto EAs julgados pelo investigador como não afetando a administração do fármaco do estudo).
• 11. Histórico de outros tumores malignos nos 5 anos anteriores ao recrutamento, exceto aqueles com baixo risco de metástase e morte: carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, cancro da pele de células basais ou escamosas, etc.
• 12. Hepatite B ativa concomitante (se HBsAg positivo, DNA do HBV deve ser testado; DNA do HBV <2000 UI/mL é necessário para recrutamento e o sujeito deve receber terapia antiviral padrão durante o estudo), Hepatite C (anticorpo HCV positivo e HCV-RNA acima do limite inferior de deteção do ensaio). Histórico conhecido de síndrome de imunodeficiência adquirida ou teste VIH positivo. Infeção por sífilis ativa. Tuberculose ativa ou histórico de infeção tuberculosa ativa nas 48 semanas anteriores ao rastreio, independentemente do tratamento.
• 13. Alergia conhecida a qualquer componente do HRS-4642; histórico de alergia a Nimotuzumab, outros fármacos de anticorpo monoclonal/proteína de fusão, paclitaxel ligado à albumina ou gemcitabina.
• 14. Qualquer outra condição que, a critério do investigador, possa afetar os resultados do estudo ou levar ao término prematuro do estudo, como alcoolismo, abuso de drogas, outras doenças concomitantes graves (incluindo distúrbios psiquiátricos) que requeiram tratamento, valores de teste laboratorial gravemente anormais, fatores familiares ou sociais, e outras circunstâncias que possam afetar a segurança do doente ou a fiabilidade da recolha de dados.