HRS-4642 in combinatie met Nimotuzumab en chemotherapie voor BRPC met KRAS G12D-mutatie

Insluitingscriteria:

• Leeftijd tussen 18 en 75 jaar (inclusief).
• Histopathologisch bevestigde alvleesklierkanker (afkomstig van het pancreatische ductale epitheel).
• Radiologisch bevestigde borderline reseceerbare alvleesklierkanker (volgens de nieuwste NCCN-richtlijn definitie), zonder uitzaaiingen op afstand.
• Tumorweefseltest bevestigt KRAS G12D-mutatie.
• Geen eerdere systemische antitumortherapie.
• Minstens één evalueerbare laesie volgens RECIST v1.1-criteria.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) prestatiestatus van 0 of 1.
• Verwachte overlevingstijd ≥ 3 maanden.

• Voldoende orgaanfunctie die voldoet aan de volgende vereisten (geen gebruik van bloedcomponenten of koloniestimulerende factoren binnen 2 weken voor inclusie):

  1. Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
  2. Trombocyten ≥ 80 × 10⁹/L
  3. Hemoglobine ≥ 100 g/L
  4. Serumalbumine ≥ 30 g/L
  5. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × BGN; ALT en AST ≤ 3 × BGN en ALP ≤ 2,5 × BGN
  6. Creatinineklaring ≥ 50 ml/min of serumcreatinine ≤ 1,5 × BGN (Berekeningsformule zie paragraaf 13.3)
  7. Elektrocardiogram: QTcF ≤ 450 ms (mannen), QTcF ≤ 470 ms (vrouwen)
  8. Hartecho: LVEF (Linker Ventrikel Ejectie Fractie) ≥ 50%
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen voor inclusie een negatieve serumzwangerschapstest hebben, niet-lacteerend zijn en bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken tijdens de studie en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Voor mannen moeten zij chirurgisch steriel zijn of instemmen met adequate anticonceptie tijdens de studie en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling.
• Vrijwillige deelname aan deze studie en ondertekening van geïnformeerde toestemming, goede therapietrouw en instemming met follow-up samenwerking.

Uitsluitingscriteria:

• 1. Eerdere behandeling:

  1. Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 4 weken voor inclusie, of palliatieve lokale therapie (inclusief maar niet beperkt tot palliatieve radiotherapie, interventietherapie) binnen 2 weken voor inclusie.
  2. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel uit een andere klinische studie binnen 4 weken voor inclusie, behalve deelname aan een observationele (niet-interventionele) klinische studie of de follow-upfase van een interventionele studie.
  3. Gebruik van sterke remmers of inductoren van hepatische geneesmiddelmetaboliserende enzymen CYP3A4 of CYP2C8 binnen 14 dagen voor inclusie.
• 2. Acute of chronische pancreatitis die klinische interventie vereist.
• 3. Geschiedenis of aanwezigheid van symptomen/tekenen van gastro-intestinale obstructie binnen 6 maanden voor start studiegeneesmiddel. Proefpersonen kunnen gescreend worden als zij een chirurgische ingreep hebben ondergaan die resulteerde in volledige resolutie van de obstructie.
• 4. Derderuimtevochtophoping (bijv. significant pleuravocht, ascites, etc.) die instabiel is (niet stabiel kan blijven zonder interventie na verwijdering drainage) binnen 2 weken voor inclusie. Proefpersonen met alleen kleine hoeveelheden vocht zichtbaar op beeldvorming en zonder klinische symptomen kunnen worden geïncludeerd.
• 5. Ernstige infectie binnen 4 weken voor inclusie, zoals ernstige longontsteking, bacteriëmie of infectieuze complicaties die ziekenhuisopname vereisen; Onverklaarde koorts >38,5°C binnen 2 weken voor inclusie (proefpersonen met koorts die door de onderzoeker wordt beoordeeld als door de tumor kunnen worden geïncludeerd); Aanwezigheid van tekenen/symptomen van infectie die intraveneuze antibiotische therapie vereisen binnen 2 weken voor inclusie (exclusief profylactisch antibioticagebruik).

• 6. Ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen:

  1. Belangrijke arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voor inclusie, zoals cerebrovasculair accident (inclusief hersenbloeding, herseninfarct), diepe veneuze trombose (exclusief spierader trombose die geen antistolling vereist) en longembolie.

  2. Slecht gecontroleerde cardiale symptomen of aandoeningen, zoals:

     1. Myocardinfarct binnen 6 maanden.
     2. Instabiele angina pectoris.
     3. Hartfalen van NYHA-klasse II of hoger.
     4. Proefpersonen met klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen.
• 7. Patiënten met bekende of vermoede interstitiële longziekte, met uitzondering van interstitiële veranderingen alleen zichtbaar op beeldvorming zonder klinische symptomen.
• 8. Geschiedenis van duidelijke neurologische of psychiatrische aandoeningen, inclusief epilepsie en dementie.
• 9. Aanwezigheid van niet-genezen wonden (ernstig, niet-genezend of openspringend) of niet-genezen fracturen.
• 10. Bijwerkingen van eerdere antikankertherapie zijn niet hersteld tot NCI-CTCAE graad ≤1 (behalve haaruitval en parameters al gespecificeerd in de insluitingscriteria; behalve bijwerkingen beoordeeld door de onderzoeker als niet van invloed op toediening studiegeneesmiddel).
• 11. Geschiedenis van andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voor inclusie, behalve die met laag risico op metastase en overlijden: adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals, basaalcel- of plaveiseleelhuidkanker, etc.
• 12. Gelijktijdige actieve Hepatitis B (indien HBsAg positief, moet HBV-DNA worden getest; HBV-DNA <2000 IU/ml is vereist voor inclusie en de proefpersoon moet standaard antivirale therapie ontvangen tijdens de studie), Hepatitis C (HCV-antilichaam positief en HCV-RNA boven de onderste detectielimiet van de test). Bekende geschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom of positieve HIV-test. Actieve syfilisinfectie. Actieve tuberculose of geschiedenis van actieve tuberculose-infectie binnen 48 weken voor screening, ongeacht behandeling.
• 13. Bekende allergie voor enig bestanddeel van HRS-4642; geschiedenis van allergie voor Nimotuzumab, andere monoklonale antilichaam/fusie-eiwitgeneesmiddelen, albumine-gebonden paclitaxel of gemcitabine.
• 14. Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de studieresultaten kan beïnvloeden of leiden tot vroegtijdige beëindiging van de studie, zoals alcoholisme, drugsverslaving, andere ernstige bijkomende ziekten (inclusief psychiatrische aandoeningen) die behandeling vereisen, ernstig afwijkende laboratoriumtestwaarden, familie- of sociale factoren, en andere omstandigheden die de patiëntveiligheid of betrouwbaarheid van gegevensverzameling kunnen beïnvloeden.