HRS-4642 in Kombination mit Nimotuzumab und Chemotherapie für BRPC mit KRAS G12D-Mutation

Einschlusskriterien:

• Alter zwischen 18 und 75 Jahren (einschließlich).
• Histopathologisch bestätigter Bauchspeicheldrüsenkrebs (ausgehend vom pankreatischen Gangepithel).
• Radiologisch bestätigter grenzwertig resektabler Bauchspeicheldrüsenkrebs (gemäß der neuesten NCCN-Leitlinien-Definition), ohne Fernmetastasen.
• Tumorgewebetest bestätigt KRAS G12D-Mutation.
• Keine vorherige systemische Antitumortherapie.
• Mindestens eine nach RECIST v1.1-Kriterien bewertbare Läsion.
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Leistungsstatus von 0 oder 1.
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate.

• Ausreichende Organfunktion, die folgende Anforderungen erfüllt (keine Verwendung von Blutkomponenten oder koloniestimulierenden Faktoren innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung):

  1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L
  2. Thrombozyten ≥ 80 × 10⁹/L
  3. Hämoglobin ≥ 100 g/L
  4. Serumalbumin ≥ 30 g/L
  5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; ALT und AST ≤ 3 × ULN und ALP ≤ 2,5 × ULN
  6. Kreatinin-Clearance ≥ 50 mL/min oder Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN (Berechnungsformel siehe Abschnitt 13.3)
  7. Elektrokardiogramm: QTcF ≤ 450 ms (männlich), QTcF ≤ 470 ms (weiblich)
  8. Herzechokardiographie: LVEF (Linksventrikuläre Ejektionsfraktion) ≥ 50%
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben, dürfen nicht stillen und müssen während der Studie und für 6 Monate nach Behandlungsende eine angemessene Verhütung anwenden. Für Männer müssen sie chirurgisch steril sein oder während der Studie und für 6 Monate nach Behandlungsende einer angemessenen Verhütung zustimmen.
• Freiwillige Teilnahme an dieser Studie und Unterzeichnung der Einwilligung nach Aufklärung, gute Compliance und Zustimmung zur Zusammenarbeit bei der Nachbeobachtung.

Ausschlusskriterien:

• 1. Vorherige Behandlung:

  1. Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder palliative lokale Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf palliative Strahlentherapie, interventionelle Therapie) innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung.
  2. Behandlung mit einem Untersuchungsarzneimittel aus einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, außer Teilnahme an einer Beobachtungsstudie (nicht-interventionell) oder der Nachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.
  3. Verwendung starker Hemmer oder Induktoren von Leberenzymen des Arzneimittelstoffwechsels CYP3A4 oder CYP2C8 innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
• 2. Akute oder chronische Pankreatitis, die klinische Intervention erfordert.
• 3. Anamnese oder Vorhandensein von Symptomen/Anzeichen eines gastrointestinalen Verschlusses innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung. Probanden können gescreent werden, wenn sie einen chirurgischen Eingriff hatten, der zu einer vollständigen Auflösung des Verschlusses führte.
• 4. Drittraumflüssigkeitsansammlung (z.B. signifikanter Pleuraerguss, Aszites usw.), die innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung instabil ist (nicht stabil bleiben kann ohne Intervention nach Entfernung der Drainage). Probanden mit nur geringen Flüssigkeitsmengen, die im Bild sichtbar sind und ohne klinische Symptome, können eingeschlossen werden.
• 5. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, wie schwere Lungenentzündung, Bakteriämie oder infektiöse Komplikationen, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern; Unerklärtes Fieber >38,5°C innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung (Probanden mit Fieber, das vom Prüfarzt auf den Tumor zurückgeführt wird, können eingeschlossen werden); Vorhandensein von Anzeichen/Symptomen einer Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung erfordern (ausgenommen prophylaktische Antibiotikagabe).

• 6. Schwere kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen:

  1. Wichtige arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung, wie zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose (ausgenommen Muskelvenenthrombose, die keine Antikoagulation erfordert) und Lungenembolie.

  2. Schlecht kontrollierte kardiale Symptome oder Erkrankungen, wie:

     1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten.
     2. Instabile Angina pectoris.
     3. Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder höher.
     4. Probanden mit klinisch signifikanten supraventrikulären oder ventrikulären Arrhythmien, die Behandlung oder Intervention erfordern.
• 7. Patienten mit bekannter oder vermuteter interstitieller Lungenerkrankung, mit Ausnahme von interstitiellen Veränderungen, die nur im Bild sichtbar sind ohne klinische Symptome.
• 8. Anamnese von definitiven neurologischen oder psychiatrischen Störungen, einschließlich Epilepsie und Demenz.
• 9. Vorhandensein von nicht verheilten Wunden (schwerwiegend, nicht heilend oder dehiszent) oder nicht verheilten Frakturen.
• 10. Unerwünschte Ereignisse aus vorheriger Antikrebstherapie haben sich nicht auf NCI-CTCAE Grad ≤1 erholt (außer Haarausfall und Parametern, die bereits in den Einschlusskriterien spezifiziert sind; außer unerwünschten Ereignissen, die vom Prüfarzt als nicht die Studienmedikamentengabe beeinflussend beurteilt werden).
• 11. Anamnese von anderen malignen Tumoren innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung, außer solchen mit geringem Metastasierungs- und Todesrisiko: adäquat behandelte Zervixkarzinome in situ, Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut usw.
• 12. Gleichzeitige aktive Hepatitis B (wenn HBsAg positiv, muss HBV-DNA getestet werden; HBV-DNA <2000 IE/mL ist für die Einschreibung erforderlich und der Proband muss während der Studie eine Standard-Antiviraltherapie erhalten), Hepatitis C (HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA über der Nachweisgrenze des Tests). Bekannte Anamnese von erworbenem Immundefektsyndrom oder positiver HIV-Test. Aktive Syphilis-Infektion. Aktive Tuberkulose oder Anamnese von aktiver Tuberkuloseinfektion innerhalb von 48 Wochen vor dem Screening, unabhängig von der Behandlung.
• 13. Bekannte Allergie gegen eine Komponente von HRS-4642; Anamnese von Allergie gegen Nimotuzumab, andere monoklonale Antikörper/Fusionsproteindrogen, albumin-gebundenes Paclitaxel oder Gemcitabin.
• 14. Jede andere Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Studienergebnisse beeinflussen oder zum vorzeitigen Abbruch der Studie führen könnte, wie Alkoholismus, Drogenmissbrauch, andere schwerwiegende Begleiterkrankungen (einschließlich psychiatrischer Störungen), die Behandlung erfordern, stark abnorme Laborwerte, familiäre oder soziale Faktoren und andere Umstände, die die Patientensicherheit oder Zuverlässigkeit der Datenerhebung beeinträchtigen könnten.