ELDORADO : Elranatamab contre Daratumumab en association avec RVd Lite pour le myélome multiple nouvellement diagnostiqué inéligible/différé à la greffe (ELDORADO)

Critères d'inclusion :

• Les participants doivent avoir au moins 18 ans

• Myélome multiple nouvellement diagnostiqué, avec des plasmocytes monoclonaux dans la moelle osseuse ≥10 % ou un plasmocytome prouvé par biopsie et soit les critères CRAB soit un biomarqueur de malignité

  a. Critères CRAB, un ou plusieurs des éléments suivants : i. Hypercalcémie : calcium sérique (>1 mg/dL) supérieur à la limite supérieure de la normale ou >11 mg/dL ii. Insuffisance rénale : clairance de la créatinine <40 mL/min (calculée selon la pratique locale) ou créatinine sérique >2 mg/dL iii. Anémie : valeur d'hémoglobine >2 g/dL en dessous de la limite inférieure de la normale ou hémoglobine <10 g/dL iv. Lésions osseuses : une ou plusieurs lésions lytiques sur la radiographie squelettique, la TDM ou la TEP-TDM b. Biomarqueur de malignité (un ou plusieurs des éléments suivants) : i. Plasmocytes médullaires clonaux ≥60 % ii. Rapport chaîne légère libre sérique impliquée/non impliquée ≥100 iii. >1 lésion focale sur l'imagerie par résonance magnétique (IRM)

• Maladie mesurable définie par l'un des éléments suivants :

  1. Protéine monoclonale sérique ≥0,5 g/dL. Pour la protéine monoclonale IgA, une IgA totale >500 mg/dL est autorisée.
  2. Protéine monoclonale urinaire ≥200 mg/24 heures
  3. Chaîne légère libre sérique impliquée ≥100 mg/L avec un rapport anormal des chaînes légères libres
• Non considéré comme éligible pour une chimiothérapie à haute dose de melphalan et une greffe autologue de cellules souches par l'investigateur traitant ou planification d'une chimiothérapie à haute dose de melphalan et d'une greffe autologue de cellules souches différée
• État de performance ECOG de 0 à 2
• ANC ≥1000/μL. La G-CSF n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant le dépistage.
• Numération plaquettaire ≥75 000/μL. Une numération plaquettaire ≥50 000/μL est autorisée si la moelle osseuse est impliquée à >50 %. La transfusion de plaquettes et les agonistes du récepteur de la thrombopoïétine ne sont pas autorisés dans les 7 jours précédant le dépistage.
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL. Les transfusions de globules rouges sont autorisées pour répondre aux critères d'éligibilité.
• Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min, ne nécessitant pas de dialyse, avec calcul selon la pratique locale.
• Valeurs de bilirubine sérique < 1,5 x LSN. Une bilirubine isolée x 1,5 x LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe <35 %. Les patients avec une bilirubine élevée due au syndrome de Gilbert peuvent être autorisés avec l'approbation de l'investigateur principal (par exemple, bilirubine totale <3 mg/dL et bilirubine directe normale) ; et
• Valeurs d'alanine aminotransférase (ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) sériques < 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) de la fourchette de référence du laboratoire institutionnel.
• Doit être capable de se conformer à la prophylaxie thromboembolique avec par ex. acide acétylsalicylique (AAS), apixaban, rivaroxaban, héparine de bas poids moléculaire, ou équivalent.

• Les femmes en âge de procréer (FECP) doivent :

  1. Avoir 2 tests de grossesse négatifs vérifiés par l'Investigator avant de commencer le traitement de l'étude dans les 10-14 jours, avec le deuxième test dans les 24 heures précédant le début du lénalidomide. Elle doit accepter de subir des tests de grossesse continus pendant la durée de l'étude et après la fin du traitement de l'étude. Ceci s'applique même si le sujet pratique une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel.
  2. Soit s'engager dans une véritable abstinence de tout contact hétérosexuel (qui doit être revue mensuellement et documentée à la source) soit accepter d'utiliser et être capable de se conformer à deux formes de contraception fiables telles que définies par le programme Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) du lénalidomide.
• Les sujets masculins doivent suivre le REMS du lénalidomide.
• Capacité et volonté de subir des évaluations répétées par biopsie de la moelle osseuse.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

• Traitement systémique antérieur ou actuel pour tout trouble des plasmocytes. Une exception est l'utilisation d'urgence de corticostéroïdes (équivalent à 40 mg de dexaméthasone par jour pendant quatre jours). Après discussion avec l'investigateur principal. un cycle de traitement standard du myélome (sans anticorps monoclonal anti-CD38) est autorisé pour permettre la stabilisation de la maladie, pendant le dépistage/avant l'inclusion.
• Grossesse, allaitement actuel ou planifié.
• Le participant prévoit de concevoir un enfant pendant sa participation à l'étude ou dans les 100 jours suivant la dernière dose du traitement de l'étude.

• Antécédents de tumeurs malignes, autres que le MM, sauf si le patient a terminé un traitement définitif et est exempt de la maladie depuis ≥3 ans. Les patients exempts de maladie <3 ans peuvent être inclus après approbation de l'IP (par exemple, cancer du sein localisé considéré comme présentant un risque de récidive très faible). Les exceptions incluent les suivantes (c'est-à-dire que les éléments suivants sont éligibles à participer) :

  1. Carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau
  2. Carcinome in situ du col de l'utérus
  3. Carcinome canalaire in situ du sein
  4. Découverte histologique fortuite d'un cancer de la prostate (T1a ou T1b) pris en charge par surveillance
  5. D'autres tumeurs malignes de maladie cliniquement localisée peuvent être autorisées à participer après discussion avec l'Investigator-Sponsor
• Les patients avec une leucémie à plasmocytes au moment du dépistage, un syndrome POEMS ou une amylose AL primaire sont exclus de cet essai.
• Séropositif pour l'infection par le VIH.
• Charge virale de l'hépatite B positive.
• Charge virale de l'hépatite C positive.
• Neuropathie périphérique ≥ grade 2.

• Le patient a des antécédents de maladie cardiovasculaire, neurologique, endocrinienne, gastro-intestinale, respiratoire ou inflammatoire significative qui pourrait empêcher la participation à l'étude, poser un risque médical indû ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  1. Insuffisance cardiaque congestive (classe 3 ou 4 de la New York Heart Association [NYHA])
  2. Angine instable
  3. Arythmie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée telle qu'un bloc auriculo-ventriculaire du 2e ou 3e degré
  4. Infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral récent (dans les 6 mois précédents)
  5. Cardiomyopathie non ischémique sévère.
  6. Hypertension non contrôlée
  7. Diabète sucré avec >2 épisodes d'acidocétose dans les 12 mois précédents
  8. Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) nécessitant >2 hospitalisations dans les 12 mois précédents.
  9. Maladie pulmonaire infiltrante diffuse aiguë.
  10. Infection bactérienne, virale ou fongique active
  11. Accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou crise d'épilepsie dans les six mois précédant le début du traitement.
• Le patient a toute autre condition médicale, psychiatrique ou sociale qui empêcherait la participation à l'étude, poserait un risque médical indû, interférerait avec la conduite de l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant C1D1. La cyphoplastie ou la vertébroplastie ne sont pas considérées comme des chirurgies majeures.
• A reçu un médicament (ou vaccin) expérimental ou utilisé un dispositif médical invasif expérimental dans les quatre semaines précédant le dépistage ou est actuellement inscrit dans une étude interventionnelle expérimentale.
• Vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant C1D1.