Une étude clinique de phase II du Zanubrutinib associé à quatre cycles d'anticorps monoclonal anti-CD20 et à une dose réduite de Bendamustine dans le traitement du Macroglobulinémie de Waldenström non traitée (ZBR in WM)

Critères d'inclusion :

• 1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de ≥18 ans.
• 2. Doivent répondre aux critères diagnostiques de la macroglobulinémie de Waldenström (MW).
• 3. Les patients doivent être naïfs de tout traitement ou ne pas avoir reçu de traitement standard antérieur, selon les conditions suivantes : a) Aucune chimiothérapie combinée antérieure avec des schémas tels que BR, RCD, BCD, CHOP ou COP. b) Aucun traitement antérieur avec des schémas contenant de la fludarabine. c) Traitement par chlorambucil ou cyclophosphamide (seul ou en association avec des glucocorticoides) pendant moins de 4 semaines. d) Échec à obtenir une réponse minimale (RM) des traitements ci-dessus. e) Si l'un des traitements ci-dessus a été administré précédemment, une période de sevrage d'au moins 2 semaines doit être complétée avant le début du traitement de l'étude.
• 4. Présence d'indications pour le traitement de la MW, répondant à au moins l'un des critères suivants : a) Hyperviscosité symptomatique. b) Neuropathie périphérique symptomatique. c) Amylose. d) Maladie des agglutinines froides ; cryoglobulinémie. e) Cytopénie liée à la maladie (Hémoglobine <100 g/L ou Numération plaquettaire <100×10^9/L). f) Lymphadénopathie massive. g) Présence de symptômes constitutionnels : fièvre persistante/récurrente (>38°C) pendant plus de 2 semaines non liée à une infection, sueurs nocturnes profuses et/ou perte de poids involontaire >10% en 6 mois. h) Progression rapide de la maladie, définie par une augmentation >50% de la taille des ganglions lymphatiques en 2 mois, et/ou un temps de doublement des lymphocytes <6 mois, et/ou une baisse rapide de l'hémoglobine ou de la numération plaquettaire non due à des causes auto-immunes. i) Évidence de transformation histologique.
• 5. Score de l'état général (ECOG) ≤2.
• 6. Valeurs de laboratoire répondant aux critères suivants pendant la période de dépistage : Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 0,75 × 10^9/L ; Numération plaquettaire ≥ 50 × 10^9/L ; Bilirubine totale ≤ 2 × Limite Supérieure de la Normale (LSN) ; Alanine Aminotransférase (ALT) / Aspartate Aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ; Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 mL/min (utilisant la formule de Cockcroft-Gault)
• 7. Espérance de vie de ≥ 6 mois.

Critères d'exclusion :

• 1. Diagnostic ou traitement pour toute malignité autre qu'un lymphome non hodgkinien à cellules B (LNH-B) au cours de l'année écoulée (y compris un lymphome actif du système nerveux central).
• 2. Évidence clinique de transformation en lymphome à grandes cellules.
• 3. Insuffisance hépatique ou rénale préexistante sévère non liée au lymphome : ALT > 3 × LSN ; AST > 3 × LSN ; Bilirubine totale > 2 × LSN ; Clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min
• 4. Toute autre affection médicale concomitante sévère qui, selon l'appréciation de l'investigateur, compromettrait la capacité du patient à participer à l'étude (par exemple, diabète non contrôlé, ulcère gastrique, maladie cardiaque ou pulmonaire significative, etc.). La décision finale revient à l'investigateur.
• 5. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou toute infection systémique active non contrôlée nécessitant une antibiothérapie intraveineuse. Note : L'infection active par le VHB est définie par TOUS les critères suivants : a. ADN du VHB ≥ 2000 UI/mL ; b. ALT ≥ 2 × LSN ; c. Hépatite non attribuable à d'autres causes telles que la maladie sous-jacente ou les médicaments. Les patients avec un VHB initialement actif qui deviennent porteurs inactifs après un traitement antiviral peuvent être inclus s'ils reçoivent une prophylaxie antivirale concomitante adéquate.
• 6. Dysfonctionnement ou atteinte symptomatique du système nerveux central (syndrome de Bing-Neel).
• 7. Chirurgie majeure dans les 14 jours précédant la première dose du médicament de l'étude ou besoin anticipé de chirurgie majeure pendant la période de traitement de l'étude (à l'exclusion de la biopsie ganglionnaire).
• 8. Incapacité à avaler des gélules, ou conditions affectant significativement la fonction gastro-intestinale (par exemple, syndrome de malabsorption, état post-gastrectomie ou résection de l'intestin grêle, maladie inflammatoire de l'intestin symptomatique, colite ulcéreuse, obstruction intestinale partielle ou complète).
• 9. Nécessité d'inhibiteurs puissants concomitants du Cytochrome P450 (CYP) 3A.
• 10. Grossesse ou allaitement. Femmes en âge de procréer ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace pendant la période de l'étude.
• 11. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments de l'étude ou à leurs excipients.

Critères de retrait

• 1. Progression de la maladie pendant le traitement (après ≥2 cycles de thérapie) ou échec à obtenir au moins une réponse minimale (RM) après 6 cycles de thérapie.
• 2. Survenue d'événements indésirables ou de complications intolérables.
• 3. Décision volontaire du patient de retirer son consentement pour la poursuite du traitement.
• 4. Grossesse pendant l'étude.
• 5. Jugement de l'investigateur que le patient doit interrompre le traitement pour toute autre raison.