Uno Studio Clinico di Fase II di Zanubrutinib in Combinazione con Quattro Cicli di Anticorpo Monoclonale CD20 e Bendamustina a Dose Ridotta nel Trattamento della Macroglobulinemia di Waldenström Non Trattata (ZBR in WM)

Criteri di inclusione:

• 1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni.
• 2. Devono soddisfare i criteri diagnostici per la macroglobulinemia di Waldenström (WM).
• 3. I pazienti devono essere naive al trattamento o non aver ricevuto una terapia standard precedente, come definito dalle seguenti condizioni: a) Nessuna precedente chemioterapia combinata con regimi come BR, RCD, BCD, CHOP o COP. b) Nessuna precedente terapia con regimi contenenti fludarabina. c) Trattamento con clorambucile o ciclofosfamide (da soli o in combinazione con glucocorticoidi) per meno di 4 settimane. d) Mancato raggiungimento di una risposta minima (MR) dai trattamenti di cui sopra. e) Se uno qualsiasi dei trattamenti di cui sopra è stato precedentemente somministrato, deve essere completato un periodo di washout di almeno 2 settimane prima dell'inizio del trattamento dello studio.
• 4. Presenza di indicazioni per il trattamento della WM, soddisfacendo almeno uno dei seguenti criteri: a) Iperviscosità sintomatica. b) Neuropatia periferica sintomatica. c) Amiloidosi. d) Malattia da agglutinine fredde; crioglobulinemia. e) Citopenia correlata alla malattia (emoglobina <100 g/L o conta piastrinica <100×10^9/L). f) Linfoadenopatia massiva. g) Presenza di sintomi costituzionali: febbre persistente/ricorrente (>38°C) per oltre 2 settimane non correlata a infezione, sudorazioni notturne profuse e/o perdita di peso involontaria >10% entro 6 mesi. h) Rapida progressione della malattia, definita come un aumento >50% delle dimensioni dei linfonodi entro 2 mesi e/o tempo di raddoppio dei linfociti <6 mesi e/o rapido declino dell'emoglobina o delle piastrine non dovuto a cause autoimmuni. i) Evidenza di trasformazione istologica.
• 5. Punteggio dello stato di performance ECOG di ≤2.
• 6. Valori di laboratorio che soddisfano i seguenti criteri entro il periodo di screening: Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 0,75 × 10^9/L; Conta piastrinica ≥ 50 × 10^9/L; Bilirubina totale ≤ 2 × Limite Superiore del Normale (ULN); Alanina aminotransferasi (ALT) / Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN; Clearance della creatinina calcolata ≥ 30 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• 7. Aspettativa di vita di ≥ 6 mesi.

Criteri di esclusione:

• 1. Diagnosi o trattamento per qualsiasi neoplasia maligna diversa dal linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) nell'ultimo anno (incluso linfoma del sistema nervoso centrale attivo).
• 2. Evidenza clinica di trasformazione in linfoma a grandi cellule.
• 3. Pregresso grave danno epatico o renale non correlato al linfoma: ALT > 3 × ULN; AST > 3 × ULN; Bilirubina totale > 2 × ULN; Clearance della creatinina stimata < 30 mL/min
• 4. Qualsiasi altra grave condizione medica concomitante che, a giudizio dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità del paziente di partecipare allo studio (ad esempio, diabete non controllato, ulcera gastrica, significativa malattia cardiaca o polmonare, ecc.). La determinazione finale spetta allo sperimentatore.
• 5. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda terapia antibiotica endovenosa. Nota: L'infezione attiva da HBV è definita da TUTTI i seguenti criteri: a. HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; b. ALT ≥ 2 × ULN; c. Epatite non attribuibile ad altre cause come la malattia sottostante o i farmaci. I pazienti con HBV inizialmente attivo che si convertono in uno stato di portatore inattivo dopo terapia antivirale possono essere arruolati se ricevono un'adeguata profilassi antivirale concomitante.
• 6. Disfunzione o coinvolgimento sintomatico del sistema nervoso centrale (sindrome di Bing-Neel).
• 7. Chirurgia maggiore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco dello studio o prevista necessità di chirurgia maggiore durante il periodo di trattamento dello studio (esclusa biopsia linfonodale).
• 8. Incapacità di deglutire capsule o condizioni che influenzano significativamente la funzione gastrointestinale (ad esempio, sindrome da malassorbimento, stato post-gastrectomia o resezione dell'intestino tenue, malattia infiammatoria intestinale sintomatica, colite ulcerosa, ostruzione intestinale parziale o completa).
• 9. Necessità di inibitori forti concomitanti del Citocromo P450 (CYP) 3A.
• 10. Gravidanza o allattamento. Donne in età fertile non disposte a utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio.
• 11. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci dello studio o ai loro eccipienti.

Criteri di ritiro

• 1. Progressione della malattia durante il trattamento (dopo ≥2 cicli di terapia) o mancato raggiungimento di almeno una risposta minima (MR) dopo 6 cicli di terapia.
• 2. Insorgenza di eventi avversi o complicazioni intollerabili.
• 3. Decisione volontaria del paziente di ritirare il consenso per il trattamento continuato.
• 4. Gravidanza durante lo studio.
• 5. Giudizio dello sperimentatore che il paziente debba interrompere il trattamento per qualsiasi altro motivo.