Een fase II klinische studie van Zanubrutinib gecombineerd met vier cycli van CD20 monoklonaal antilichaam en verminderde dosis Bendamustine bij de behandeling van onbehandeld Waldenströms macroglobulinemie (ZBR in WM)

Inclusiecriteria:

• 1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥18 jaar.
• 2. Moeten voldoen aan de diagnostische criteria voor de ziekte van Waldenström (WM).
• 3. Patiënten moeten behandeling-naïef zijn of geen standaard eerdere therapie hebben ontvangen, zoals gedefinieerd door de volgende voorwaarden: a) Geen eerdere gecombineerde chemotherapie met regimes zoals BR, RCD, BCD, CHOP of COP. b) Geen eerdere therapie met fludarabine-bevattende regimes. c) Behandeling met chloorambucil of cyclofosfamide (alleen of in combinatie met glucocorticosteroïden) gedurende minder dan 4 weken. d) Geen minimale respons (MR) bereikt met bovenstaande behandelingen. e) Indien een van bovenstaande behandelingen eerder werd toegediend, moet een uitwasperiode van minimaal 2 weken zijn voltooid vóór start van de studiebehandeling.
• 4. Aanwezigheid van indicaties voor WM-behandeling, voldoen aan ten minste één van de volgende criteria: a) Symptomatische hyperviscositeit. b) Symptomatische perifere neuropathie. c) Amyloïdose. d) Koude-agglutininenziekte; cryoglobulinemie. e) Ziektegerelateerde cytopenie (Hemoglobine <100 g/L of Trombocytenaantal <100×10^9/L). f) Massale lymfadenopathie. g) Aanwezigheid van constitutionele symptomen: aanhoudende/terugkerende koorts (>38°C) gedurende meer dan 2 weken niet gerelateerd aan infectie, doornat nachtzweten, en/of onbedoeld gewichtsverlies >10% binnen 6 maanden. h) Snelle ziekteprogressie, gedefinieerd als een >50% toename in lymfekliergrootte binnen 2 maanden, en/of lymfocytverdubbelingstijd <6 maanden, en/of snelle daling van hemoglobine of trombocytenaantallen niet door auto-immuunoorzaken. i) Bewijs van histologische transformatie.
• 5. ECOG-prestatiestatusscore van ≤2.
• 6. Laboratoriumwaarden die voldoen aan de volgende criteria binnen de screeningsperiode: Absolute Neutrofiel Aantal (ANA) ≥ 0,75 × 10^9/L; Trombocytenaantal ≥ 50 × 10^9/L; Totaal bilirubine ≤ 2 × Bovenste Referentielimiet (BRL); Alanine-aminotransferase (ALT) / Aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × BRL; Geschatte creatinineklaring ≥ 30 mL/min (met Cockcroft-Gault-formule)
• 7. Levensverwachting van ≥ 6 maanden.

Exclusiecriteria:

• 1. Diagnose of behandeling voor maligniteit anders dan B-cel non-Hodgkinlymfoom (B-NHL) in het afgelopen jaar (inclusief actief centraal zenuwstelsellymfoom).
• 2. Klinisch bewijs van transformatie naar grootcellig lymfoom.
• 3. Pre-existente ernstige hepatische of renale insufficiëntie niet gerelateerd aan lymfoom: ALT > 3 × BRL; AST > 3 × BRL; Totaal bilirubine > 2 × BRL; Geschatte creatinineklaring < 30 mL/min
• 4. Elke andere ernstige gelijktijdige medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, het vermogen van de patiënt om deel te nemen aan de studie in gevaar brengt (bijv. ongecontroleerde diabetes, maagzweer, significante cardiale of pulmonale ziekte, etc.). De uiteindelijke beslissing berust bij de onderzoeker.
• 5. Bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie, actieve hepatitis B-virus (HBV)-infectie, of elke ongecontroleerde actieve systemische infectie die intraveneuze antibioticatherapie vereist. Opmerking: Actieve HBV-infectie wordt gedefinieerd door ALLE volgende criteria: a. HBV-DNA ≥ 2000 IE/mL; b. ALT ≥ 2 × BRL; c. Hepatitis niet toe te schrijven aan andere oorzaken zoals de onderliggende ziekte of geneesmiddelen. Patiënten met initieel actieve HBV die na antivirale therapie overgaan naar een inactieve dragerstatus, kunnen worden geïncludeerd als zij adequate gelijktijdige antivirale profylaxe ontvangen.
• 6. Symptomatische disfunctie of betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (Bing-Neel-syndroom).
• 7. Grote chirurgische ingreep binnen 14 dagen vóór de eerste dosis studiegeneesmiddel of verwachte behoefte aan grote chirurgische ingreep tijdens de studiebehandelingsperiode (exclusief lymfeklierbiopsie).
• 8. Onvermogen om capsules in te slikken, of aandoeningen die de gastro-intestinale functie significant beïnvloeden (bijv. malabsorptiesyndroom, status na gastrectomie of dunne darmresectie, symptomatische inflammatoire darmziekte, colitis ulcerosa, partiële of complete darmobstructie).
• 9. Behoefte aan gelijktijdige sterke Cytochroom P450 (CYP) 3A-remmers.
• 10. Zwangerschap of lactatie. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de studieperiode.
• 11. Bekende overgevoeligheid voor een van de studiegeneesmiddelen of hun hulpstoffen.

Stopcriteria

• 1. Ziekteprogressie tijdens behandeling (na ≥2 therapiecycli) of falen om ten minste een minimale respons (MR) te bereiken na 6 therapiecycli.
• 2. Optreden van onverdraagbare bijwerkingen of complicaties.
• 3. Vrijwillige beslissing van de patiënt om toestemming voor voortgezette behandeling in te trekken.
• 4. Zwangerschap tijdens de studie.
• 5. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënt de behandeling om een andere reden moet staken.