En fase II klinisk undersøgelse af Zanubrutinib kombineret med fire cyklusser af CD20 monoklonalt antistof og reduceret dosis Bendamustin i behandlingen af ikke-behandlet Waldenströms makroglobulinæmi (ZBR in WM)

Inklusionskriterier:

• 1. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år.
• 2. Skal opfylde diagnostiske kriterier for Waldenströms Makroglobulinæmi (WM).
• 3. Patienter skal være behandlingsnaive eller ikke have modtaget standard tidligere behandling, som defineret af følgende betingelser: a) Ingen tidligere kombinationskemoterapi med regimer som BR, RCD, BCD, CHOP eller COP. b) Ingen tidligere behandling med fludarabinholdige regimer. c) Behandling med chlorambucil eller cyclophosphamid (alene eller i kombination med glukokortikoider) i mindre end 4 uger. d) Manglende opnåelse af et minimalt respons (MR) fra ovenstående behandlinger. e) Hvis nogen af ovenstående behandlinger tidligere er administreret, skal en udvasningsperiode på mindst 2 uger være gennemført før behandlingsstart i studiet.
• 4. Tilstedeværelse af indikationer for WM-behandling, der opfylder mindst et af følgende kriterier: a) Symptomatisk hyperviskositet. b) Symptomatisk perifer neuropati. c) Amyloidose. d) Kuldeagglutininsygdom; kryoglobulinæmi. e) Sygdomsrelateret cytopeni (Hæmoglobin <100 g/L eller trombocytantal <100×10^9/L). f) Massiv lymfadenopati. g) Tilstedeværelse af konstitutionelle symptomer: Vedvarende/gentagen feber (>38°C) i over 2 uger uden relation til infektion, gennemblødende nattesved og/eller utilsigtet vægttab >10% inden for 6 måneder. h) Hurtig sygdomsprogression, defineret som en >50% stigning i lymfeknudestørrelse inden for 2 måneder, og/eller fordoblingstid for lymfocytter <6 måneder, og/oder hurtigt fald i hæmoglobin eller trombocytantal ikke skyldes autoimmune årsager. i) Evidens for histologisk transformation.
• 5. ECOG Performance Status score på ≤2.
• 6. Laboratorieværdier, der opfylder følgende kriterier inden for screeningsperioden: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 0,75 × 10^9/L; Trombocytantal ≥ 50 × 10^9/L; Total bilirubin ≤ 2 × Øvre Grænse for Normal (ULN); Alanin-aminotransferase (ALT) / Aspartat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (ved brug af Cockcroft-Gault formel)
• 7. Forventet levetid på ≥ 6 måneder.

Eksklusionskriterier:

• 1. Diagnose eller behandling for anden malignitet end B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL) inden for det seneste år (herunder aktivt centralnervesystem lymfom).
• 2. Klinisk evidens for transformation til storcellelymfom.
• 3. Eksisterende svær leverskade eller nyreskade ikke relateret til lymfom: ALT > 3 × ULN; AST > 3 × ULN; Total bilirubin > 2 × ULN; Estimeret kreatininclearance < 30 mL/min
• 4. Enhver anden svær samtidig medicinsk tilstand, som efter undersøgers skøn vil kompromittere patientens evne til at deltage i studiet (f.eks. ukontrolleret diabetes, mavesår, signifikant hjerte- eller lungesygdom, etc.). Den endelige afgørelse ligger hos undersøgeren.
• 5. Kendt historie for human immundefektvirus (HIV) infektion, aktiv hepatitis B-virus (HBV) infektion, eller enhver ukontrolleret aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs antibiotikabehandling. Bemærk: Aktiv HBV-infektion er defineret ved ALLE følgende kriterier: a. HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL; b. ALT ≥ 2 × ULN; c. Hepatitis ikke tilskrives andre årsager som den underliggende sygdom eller lægemidler. Patienter med initialt aktiv HBV, der konverterer til en inaktiv bærerstatus efter antiviral behandling, kan inkluderes, hvis de modtager tilstrækkelig samtidig antiviral profylakse.
• 6. Symptomatisk centralnervesystem dysfunktion eller involvering (Bing-Neel syndrom).
• 7. Større kirurgi inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemiddel eller forventet behov for større kirurgi i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden (undtagen lymfeknudebiopsi).
• 8. Ude af stand til at sluge kapsler, eller tilstande, der signifikant påvirker gastrointestinal funktion (f.eks. malabsorptionssyndrom, status efter gastrektomi eller tyndtarmsresektion, symptomatisk inflammatorisk tarmsygdom, ulcerøs colitt, partiel eller komplet tarmobstruktion).
• 9. Behov for samtidig stærk Cytochrom P450 (CYP) 3A-hæmmer.
• 10. Graviditet eller amning. Kvinder i den fødedygtige alder, der ikke er villige til at bruge effektiv prævention i løbet af undersøgelsesperioden.
• 11. Kendt overfølsomhed over for ethvert af undersøgelseslægemidlerne eller deres hjælpestoffer.

Udslutningskriterier

• 1. Sygdomsprogression under behandling (efter ≥2 behandlingscyklusser) eller manglende opnåelse af mindst et minimalt respons (MR) efter 6 behandlingscyklusser.
• 2. Forekomst af utålelige bivirkninger eller komplikationer.
• 3. Patientens frivillige beslutning om at tilbagetrække samtykke til fortsat behandling.
• 4. Graviditet under studiet.
• 5. Undersøgers skøn om, at patienten bør afbryde behandlingen af enhver anden årsag.