Um Estudo Clínico de Fase II de Zanubrutinib Combinado com Quatro Ciclos de Anticorpo Monoclonal CD20 e Bendamustina em Dose Reduzida no Tratamento de Macroglobulinemia de Waldenström Não Tratada (ZBR in WM)

Critérios de Inclusão:

• 1. Doentes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos.
• 2. Devem cumprir os critérios de diagnóstico para Macroglobulinemia de Waldenström (MW).
• 3. Os doentes devem ser naive a tratamento ou não terem recebido terapia prévia padrão, conforme definido pelas seguintes condições: a) Sem quimioterapia combinada prévia com esquemas como BR, RCD, BCD, CHOP ou COP. b) Sem terapia prévia com esquemas contendo fludarabina. c) Tratamento com clorambucilo ou ciclofosfamida (isoladamente ou em combinação com glicocorticóides) por menos de 4 semanas. d) Falha em alcançar uma resposta mínima (RM) com os tratamentos acima mencionados. e) Se algum dos tratamentos acima foi previamente administrado, um período de washout de pelo menos 2 semanas deve ser completado antes do início do tratamento do estudo.
• 4. Presença de indicações para tratamento de MW, cumprindo pelo menos um dos seguintes critérios: a) Hiperviscosidade sintomática. b) Neuropatia periférica sintomática. c) Amiloidose. d) Doença dos aglutininas frias; crioglobulinemia. e) Citopenia relacionada com a doença (Hemoglobina <100 g/L ou Contagem de plaquetas <100×10^9/L). f) Linfadenopatia maciça. g) Presença de sintomas constitucionais: febre persistente/recorrente (>38°C) por mais de 2 semanas não relacionada com infeção, suores noturnos intensos e/ou perda de peso involuntária >10% em 6 meses. h) Progressão rápida da doença, definida como um aumento >50% no tamanho dos gânglios linfáticos em 2 meses, e/ou tempo de duplicação de linfócitos <6 meses, e/ou declínio rápido na hemoglobina ou contagem de plaquetas não devido a causas autoimunes. i) Evidência de transformação histológica.
• 5. Estado de Performance ECOG com pontuação de ≤2.
• 6. Valores laboratoriais que cumpram os seguintes critérios durante o período de rastreio: Contagem Absoluta de Neutrófilos (CAN) ≥ 0,75 × 10^9/L; Contagem de plaquetas ≥ 50 × 10^9/L; Bilirrubina Total ≤ 2 × Limite Superior do Normal (LSN); Alanina Aminotransferase (ALT) / Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 × LSN; Clearance de creatinina calculada ≥ 30 mL/min (utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• 7. Expectativa de vida de ≥ 6 meses.

Critérios de Exclusão:

• 1. Diagnóstico ou tratamento para qualquer malignidade que não linfoma não-Hodgkin de células B (LNH-B) no último ano (incluindo linfoma ativo do sistema nervoso central).
• 2. Evidência clínica de transformação para linfoma de células grandes.
• 3. Comprometimento hepático ou renal grave pré-existente não relacionado com linfoma: ALT > 3 × LSN; AST > 3 × LSN; Bilirrubina Total > 2 × LSN; Clearance de creatinina estimada < 30 mL/min
• 4. Qualquer outra condição médica grave concomitante que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do doente de participar no estudo (ex.: diabetes não controlada, úlcera gástrica, doença cardíaca ou pulmonar significativa, etc.). A determinação final cabe ao investigador.
• 5. História conhecida de infeção por vírus da imunodeficiência humana (VIH), infeção ativa por vírus da hepatite B (VHB) ou qualquer infeção sistémica ativa não controlada que requeira terapia antibiótica intravenosa. Nota: Infeção ativa por VHB é definida por TODOS os seguintes critérios: a. DNA do VHB ≥ 2000 UI/mL; b. ALT ≥ 2 × LSN; c. Hepatite não atribuível a outras causas, como a doença subjacente ou medicamentos. Doentes com VHB inicialmente ativo que convertam para estado de portador inativo após terapia antiviral podem ser incluídos se receberem profilaxia antiviral concomitante adequada.
• 6. Disfunção ou envolvimento sintomático do sistema nervoso central (síndrome de Bing-Neel).
• 7. Cirurgia maior dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou necessidade antecipada de cirurgia maior durante o período de tratamento do estudo (excluindo biópsia de gânglio linfático).
• 8. Incapacidade de engolir cápsulas, ou condições que afetem significativamente a função gastrointestinal (ex.: síndrome de má absorção, estado pós-gastrectomia ou ressecção do intestino delgado, doença inflamatória intestinal sintomática, colite ulcerosa, obstrução intestinal parcial ou completa).
• 9. Necessidade de inibidores fortes concomitantes do Citocromo P450 (CYP) 3A.
• 10. Gravidez ou amamentação. Mulheres em idade fértil que não estejam dispostas a utilizar contraceção eficaz durante o período do estudo.
• 11. Hipersensibilidade conhecida a qualquer dos medicamentos do estudo ou aos seus excipientes.

Critérios de Retirada

• 1. Progressão da doença durante o tratamento (após ≥2 ciclos de terapia) ou falha em alcançar pelo menos uma resposta mínima (RM) após 6 ciclos de terapia.
• 2. Ocorrência de eventos adversos intoleráveis ou complicações.
• 3. Decisão voluntária do doente de retirar o consentimento para tratamento continuado.
• 4. Gravidez durante o estudo.
• 5. Julgamento do investigador de que o doente deve interromper o tratamento por qualquer outra razão.