Fáze II klinické studie zanubrutinibu v kombinaci se čtyřmi cykly monoklonální protilátky CD20 a redukovanou dávkou bendamustinu při léčbě neléčené Waldenströmovy makroglobulinemie (ZBR in WM)

Kritéria zařazení:

• 1. Muži nebo ženy ve věku ≥18 let.
• 2. Musí splňovat diagnostická kritéria pro Waldenströmovu makroglobulinemii (WM).
• 3. Pacienti musí být léčebně naivní nebo nesmí mít předchozí standardní léčbu, jak je definováno následujícími podmínkami: a) Žádná předchozí kombinovaná chemoterapie s režimy jako BR, RCD, BCD, CHOP nebo COP. b) Žádná předchozí léčba režimy obsahujícími fludarabin. c) Léčba chlorambucilem nebo cyklofosfamidem (samostatně nebo v kombinaci s glukokortikoidy) po dobu kratší než 4 týdny. d) Nedosažení minimální odpovědi (MR) z výše uvedených léčeb. e) Pokud byla některá z výše uvedených léčeb dříve podána, musí být před zahájením studie dokončeno vymývací období alespoň 2 týdnů.
• 4. Přítomnost indikací pro léčbu WM, splňující alespoň jedno z následujících kritérií: a) Symptomatická hyperviskozita. b) Symptomatická periferní neuropatie. c) Amyloidóza. d) Onemocnění studenými aglutininy; kryoglobulinemie. e) Cytopenie související s onemocněním (Hemoglobin <100 g/L nebo Počet trombocytů <100×10^9/L). f) Masivní lymfadenopatie. g) Přítomnost celkových příznaků: přetrvávající/opakující se horečka (>38°C) déle než 2 týdny nesouvisející s infekcí, silné noční pocení a/nebo neúmyslný úbytek hmotnosti >10% během 6 měsíců. h) Rychlá progrese onemocnění, definovaná jako >50% nárůst velikosti lymfatických uzlin během 2 měsíců, a/nebo doba zdvojení lymfocytů <6 měsíců, a/nebo rychlý pokles hemoglobinu nebo počtu trombocytů nezpůsobený autoimunitními příčinami. i) Důkaz histologické transformace.
• 5. Skóre výkonnostního stavu ECOG ≤2.
• 6. Laboratorní hodnoty splňující následující kritéria během screeningového období: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 0,75 × 10^9/L; Počet trombocytů ≥ 50 × 10^9/L; Celkový bilirubin ≤ 2 × Horní hranice normálu (ULN); Alaninaminotransferáza (ALT) / Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN; Vypočítaná clearance kreatininu ≥ 30 mL/min (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• 7. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.

Kritéria vyloučení:

• 1. Diagnóza nebo léčba jakéhokoli maligního onemocnění jiného než B-buněčný non-Hodgkinův lymfom (B-NHL) v posledním roce (včetně aktivního lymfomu centrálního nervového systému).
• 2. Klinický důkaz transformace na velkobuněčný lymfom.
• 3. Předexistující závažné jaterní nebo renální poškození nesouvisející s lymfomem: ALT > 3 × ULN; AST > 3 × ULN; Celkový bilirubin > 2 × ULN; Odhadovaná clearance kreatininu < 30 mL/min
• 4. Jakýkoli jiný závažný současný zdravotní stav, který by podle úsudku vyšetřovatele ohrozil schopnost pacienta účastnit se studie (např. nekontrolovaná cukrovka, žaludeční vřed, významné srdeční nebo plicní onemocnění atd.). Konečné rozhodnutí přísluší vyšetřovateli.
• 5. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV), aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo jakákoli nekontrolovaná aktivní systémová infekce vyžadující intravenózní antibiotickou léčbu. Poznámka: Aktivní infekce HBV je definována VŠEMI následujícími kritérii: a. HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; b. ALT ≥ 2 × ULN; c. Hepatitida nepřisuzitelná jiným příčinám, jako je základní onemocnění nebo léky. Pacienti s původně aktivní HBV, kteří se po antivirové léčbě stanou neaktivními nosiči, mohou být zařazeni, pokud dostávají adekvátní souběžnou antivirovou profylaxi.
• 6. Symptomatická dysfunkce nebo postižení centrálního nervového systému (Bing-Neelův syndrom).
• 7. Rozsáhlý chirurgický výkon do 14 dnů před první dávkou studijního léku nebo předpokládaná potřeba rozsáhlého chirurgického výkonu během období studijní léčby (kromě biopsie lymfatické uzliny).
• 8. Neschopnost polykat kapsle nebo stavy významně ovlivňující gastrointestinální funkci (např. malabsorpční syndrom, stav po gastrektomii nebo resekci tenkého střeva, symptomatické zánětlivé onemocnění střev, ulcerózní kolitida, částečná nebo úplná střevní obstrukce).
• 9. Potřeba souběžného podávání silných inhibitorů cytochromu P450 (CYP) 3A.
• 10. Těhotenství nebo kojení. Ženy v reprodukčním věku, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci během studie.
• 11. Známá přecitlivělost na jakýkoli ze studijních léků nebo jejich pomocných látek.

Kritéria ukončení

• 1. Progrese onemocnění během léčby (po ≥2 cyklech léčby) nebo nedosažení alespoň minimální odpovědi (MR) po 6 cyklech léčby.
• 2. Výskyt nesnesitelných nežádoucích účinků nebo komplikací.
• 3. Dobrovolné rozhodnutí pacienta stáhnout souhlas s pokračující léčbou.
• 4. Těhotenství během studie.
• 5. Úsudek vyšetřovatele, že pacient by měl z jakéhokoli jiného důvodu ukončit léčbu.