Faza II badania klinicznego zanubrutynibu w połączeniu z czterema cyklami przeciwciała monoklonalnego CD20 i zmniejszoną dawką bendamustyny w leczeniu nieleczonej makroglobulinemii Waldenströma (ZBR in WM)

Kryteria włączenia:

• 1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat.
• 2. Muszą spełniać kryteria diagnostyczne makroglobulinemii Waldenströma (WM).
• 3. Pacjenci muszą być leczeni po raz pierwszy lub nie otrzymali standardowej wcześniejszej terapii, zgodnie z następującymi warunkami: a) Brak wcześniejszej chemioterapii skojarzonej z schematami takimi jak BR, RCD, BCD, CHOP lub COP. b) Brak wcześniejszej terapii z zastosowaniem schematów zawierających fludarabinę. c) Leczenie chlorambucylem lub cyklofosfamidem (samo lub w połączeniu z glikokortykosteroidami) przez mniej niż 4 tygodnie. d) Brak osiągnięcia minimalnej odpowiedzi (MR) z powyższych terapii. e) Jeżeli którakolwiek z powyższych terapii była wcześniej stosowana, wymagany jest okres wypłukania co najmniej 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badawczego.
• 4. Obecność wskazań do leczenia WM, spełniająca co najmniej jedno z następujących kryteriów: a) Objawowa hiperlepkość. b) Objawowa neuropatia obwodowa. c) Amyloidoza. d) Choroba zimnych aglutynin; krioglobulinemia. e) Cytopenia związana z chorobą (hemoglobina <100 g/L lub liczba płytek krwi <100×10^9/L). f) Masywne powiększenie węzłów chłonnych. g) Obecność objawów ogólnoustrojowych: utrzymująca się/nawracająca gorączka (>38°C) przez ponad 2 tygodnie niezwiązana z infekcją, obfite nocne poty i/lub niezamierzona utrata masy ciała >10% w ciągu 6 miesięcy. h) Szybka progresja choroby, zdefiniowana jako >50% wzrost wielkości węzłów chłonnych w ciągu 2 miesięcy i/lub czas podwojenia limfocytów <6 miesięcy i/lub szybki spadek stężenia hemoglobiny lub liczby płytek krwi niebędący wynikiem przyczyn autoimmunologicznych. i) Dowody transformacji histologicznej.
• 5. Wskaźnik sprawności ECOG ≤2.
• 6. Wartości laboratoryjne spełniające następujące kryteria w okresie badań przesiewowych: Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 0,75 × 10^9/L; Liczba płytek krwi ≥ 50 × 10^9/L; Bilirubina całkowita ≤ 2 × górna granica normy (ULN); Aminotransferaza alaninowa (ALT) / Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × ULN; Obliczony klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min (z użyciem wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• 7. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Rozpoznanie lub leczenie jakiegokolwiek nowotworu złośliwego innego niż chłoniak nieziarniczy z komórek B (B-NHL) w ciągu ostatniego roku (w tym aktywny chłoniak ośrodkowego układu nerwowego).
• 2. Kliniczne dowody transformacji w chłoniaka z dużych komórek.
• 3. Wcześniej istniejące ciężkie upośledzenie czynności wątroby lub nerek niezwiązane z chłoniakiem: ALT > 3 × ULN; AST > 3 × ULN; Bilirubina całkowita > 2 × ULN; Szacowany klirens kreatyniny < 30 ml/min
• 4. Jakikolwiek inny ciężki współistniejący stan chorobowy, który, w ocenie badacza, ograniczyłby zdolność pacjenta do udziału w badaniu (np. niekontrolowana cukrzyca, wrzód żołądka, istotna choroba serca lub płuc itp.). Ostateczna decyzja należy do badacza.
• 5. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub jakiegokolwiek niekontrolowanego aktywnego zakażenia ogólnoustrojowego wymagającego dożylnej antybiotykoterapii. Uwaga: Aktywne zakażenie HBV definiuje się przez WSZYSTKIE następujące kryteria: a. HBV DNA ≥ 2000 IU/ml; b. ALT ≥ 2 × ULN; c. Zapalenie wątroby nieprzypisywalne innym przyczynom, takim jak choroba podstawowa lub leki. Pacjenci z początkowo aktywnym HBV, którzy po terapii przeciwwirusowej przechodzą w stan nieaktywnego nosicielstwa, mogą zostać włączeni, jeśli otrzymają odpowiednią jednoczesną profilaktykę przeciwwirusową.
• 6. Objawowa dysfunkcja lub zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (zespół Binga-Neela).
• 7. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego lub przewidywana konieczność poważnego zabiegu chirurgicznego w okresie leczenia badawczego (z wyłączeniem biopsji węzła chłonnego).
• 8. Niemożność połykania kapsułek lub stany istotnie wpływające na czynność przewodu pokarmowego (np. zespół złego wchłaniania, stan po gastrektomii lub resekcji jelita cienkiego, objawowa choroba zapalna jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, częściowa lub całkowita niedrożność jelit).
• 9. Konieczność jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów cytochromu P450 (CYP) 3A.
• 10. Ciąża lub laktacja. Kobiety w wieku rozrodczym niechętne do stosowania skutecznej antykoncepcji w okresie badania.
• 11. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z leków badawczych lub ich substancje pomocnicze.

Kryteria wycofania

• 1. Progresja choroby podczas leczenia (po ≥2 cyklach terapii) lub brak osiągnięcia co najmniej minimalnej odpowiedzi (MR) po 6 cyklach terapii.
• 2. Wystąpienie nietolerowanych zdarzeń niepożądanych lub powikłań.
• 3. Dobrowolna decyzja pacjenta o wycofaniu zgody na dalsze leczenie.
• 4. Ciąża w trakcie badania.
• 5. Ocena badacza, że pacjent powinien przerwać leczenie z jakiegokolwiek innego powodu.