Eine Phase-II-Studie zur Behandlung von unbehandeltem Waldenström-Makroglobulinämie mit Zanubrutinib in Kombination mit vier Zyklen CD20-Antikörper und reduzierter Dosis Bendamustin (ZBR in WM)

Einschlusskriterien:

• 1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥18 Jahren.
• 2. Müssen die diagnostischen Kriterien für das Waldenström-Makroglobulinämie (WM) erfüllen.
• 3. Patienten müssen therapienaiv sein oder keine Standardvorbehandlung erhalten haben, wie durch folgende Bedingungen definiert: a) Keine vorherige kombinierte Chemotherapie mit Schemata wie BR, RCD, BCD, CHOP oder COP. b) Keine vorherige Therapie mit Fludarabin-haltigen Schemata. c) Behandlung mit Chlorambucil oder Cyclophosphamid (allein oder in Kombination mit Glukokortikoiden) für weniger als 4 Wochen. d) Versagen, ein minimales Ansprechen (MR) durch die oben genannten Behandlungen zu erreichen. e) Falls eine der oben genannten Behandlungen zuvor verabreicht wurde, muss eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen vor Beginn der Studientherapie abgeschlossen sein.
• 4. Vorliegen von Indikationen für die WM-Behandlung, wobei mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt sein muss: a) Symptomatische Hyperviskosität. b) Symptomatische periphere Neuropathie. c) Amyloidose. d) Kälteagglutininkrankheit; Kryoglobulinämie. e) Krankheitsbedingte Zytopenie (Hämoglobin <100 g/L oder Thrombozytenzahl <100×10^9/L). f) Massive Lymphadenopathie. g) Vorhandensein konstitutioneller Symptome: anhaltendes/rezidivierendes Fieber (>38°C) über mehr als 2 Wochen ohne Infektionsursache, nächtliche Schweißausbrüche und/oder unbeabsichtigter Gewichtsverlust >10% innerhalb von 6 Monaten. h) Rasche Krankheitsprogression, definiert als eine >50%ige Zunahme der Lymphknotengröße innerhalb von 2 Monaten und/oder Verdopplungszeit der Lymphozyten <6 Monate und/oder schneller Abfall von Hämoglobin oder Thrombozytenzahlen, nicht aufgrund autoimmuner Ursachen. i) Hinweise auf histologische Transformation.
• 5. ECOG-Leistungsstatus-Score von ≤2.
• 6. Laborwerte, die innerhalb des Screening-Zeitraums folgende Kriterien erfüllen: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 0,75 × 10^9/L; Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10^9/L; Gesamt-Bilirubin ≤ 2 × Obere Grenze des Normalbereichs (ULN); Alanin-Aminotransferase (ALT) / Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN; Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 mL/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• 7. Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten.

Ausschlusskriterien:

• 1. Diagnose oder Behandlung jeglicher Malignität außer B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL) im vergangenen Jahr (einschließlich aktives Zentralnervensystem-Lymphom).
• 2. Klinischer Hinweis auf Transformation zu einem großzelligen Lymphom.
• 3. Vorbestehende schwere Leber- oder Nierenfunktionsstörung, nicht im Zusammenhang mit dem Lymphom: ALT > 3 × ULN; AST > 3 × ULN; Gesamt-Bilirubin > 2 × ULN; Geschätzte Kreatinin-Clearance < 30 mL/min
• 4. Jede andere schwere gleichzeitige medizinische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, an der Studie teilzunehmen (z.B. unkontrollierter Diabetes, Magengeschwür, signifikante kardiale oder pulmonale Erkrankung usw.). Die endgültige Entscheidung liegt beim Prüfer.
• 5. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem menschlichen Immundefizienzvirus (HIV), aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder jede unkontrollierte aktive systemische Infektion, die eine intravenöse Antibiotikatherapie erfordert. Hinweis: Aktive HBV-Infektion ist durch ALLE folgenden Kriterien definiert: a. HBV-DNA ≥ 2000 IU/mL; b. ALT ≥ 2 × ULN; c. Hepatitis nicht auf andere Ursachen wie die Grunderkrankung oder Medikamente zurückzuführen. Patienten mit initial aktiver HBV, die nach antiviraler Therapie in einen inaktiven Trägerzustand übergehen, können eingeschlossen werden, wenn sie eine angemessene begleitende antivirale Prophylaxe erhalten.
• 6. Symptomatische Zentralnervensystem-Dysfunktion oder -Beteiligung (Bing-Neel-Syndrom).
• 7. Größere Operation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder erwarteter Bedarf an größerer Operation während der Studienbehandlungsperiode (ausgenommen Lymphknotenbiopsie).
• 8. Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken, oder Zustände, die die gastrointestinale Funktion erheblich beeinträchtigen (z.B. Malabsorptionssyndrom, Zustand nach Gastrektomie oder Dünndarmresektion, symptomatische entzündliche Darmerkrankung, Colitis ulcerosa, partielle oder komplette Darmobstruktion).
• 9. Erfordernis gleichzeitiger starker Cytochrom P450 (CYP) 3A-Inhibitoren.
• 10. Schwangerschaft oder Stillzeit. Frauen im gebärfähigen Alter, die während des Studienzeitraums keine wirksame Kontrazeption anwenden möchten.
• 11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.

Abbruchkriterien

• 1. Krankheitsprogression während der Behandlung (nach ≥2 Therapiezyklen) oder Versagen, nach 6 Therapiezyklen mindestens ein minimales Ansprechen (MR) zu erreichen.
• 2. Auftreten unerträglicher unerwünschter Ereignisse oder Komplikationen.
• 3. Freiwillige Entscheidung des Patienten, die Einwilligung zur fortgesetzten Behandlung zurückzuziehen.
• 4. Schwangerschaft während der Studie.
• 5. Beurteilung des Prüfers, dass der Patient aus einem anderen Grund die Behandlung abbrechen sollte.