Un estudio clínico de fase II de Zanubrutinib combinado con cuatro ciclos de anticuerpo monoclonal CD20 y bendamustina en dosis reducida en el tratamiento de la macroglobulinemia de Waldenström no tratada (ZBR in WM)

Criterios de inclusión:

• 1. Pacientes de sexo masculino o femenino de edad ≥18 años.
• 2. Deben cumplir los criterios diagnósticos de macroglobulinemia de Waldenström (MW).
• 3. Los pacientes deben ser naïve al tratamiento o no haber recibido terapia estándar previa, según las siguientes condiciones: a) Sin quimioterapia combinada previa con regímenes como BR, RCD, BCD, CHOP o COP. b) Sin terapia previa con regímenes que contengan fludarabina. c) Tratamiento con clorambucilo o ciclofosfamida (solo o en combinación con glucocorticoides) durante menos de 4 semanas. d) No haber logrado una respuesta mínima (RM) con los tratamientos anteriores. e) Si se administró alguno de los tratamientos anteriores, se debe completar un período de lavado de al menos 2 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• 4. Presencia de indicaciones para el tratamiento de MW, cumpliendo al menos uno de los siguientes criterios: a) Hiperviscosidad sintomática. b) Neuropatía periférica sintomática. c) Amiloidosis. d) Enfermedad por aglutininas frías; crioglobulinemia. e) Citopenia relacionada con la enfermedad (hemoglobina <100 g/L o recuento de plaquetas <100×10^9/L). f) Linfadenopatía masiva. g) Presencia de síntomas constitucionales: fiebre persistente/recurrente (>38°C) durante más de 2 semanas no relacionada con infección, sudores nocturnos profusos y/o pérdida de peso involuntaria >10% en 6 meses. h) Progresión rápida de la enfermedad, definida como un aumento >50% en el tamaño de los ganglios linfáticos en 2 meses, y/o tiempo de duplicación de linfocitos <6 meses, y/o disminución rápida de hemoglobina o plaquetas no debida a causas autoinmunes. i) Evidencia de transformación histológica.
• 5. Puntuación del estado funcional ECOG ≤2.
• 6. Valores de laboratorio que cumplan los siguientes criterios dentro del período de selección: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥0.75×10^9/L; recuento de plaquetas ≥50×10^9/L; bilirrubina total ≤2×límite superior de lo normal (LSN); alanina aminotransferasa (ALT)/aspartato aminotransferasa (AST) ≤3×LSN; aclaramiento de creatinina calculado ≥30 mL/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• 7. Esperanza de vida ≥6 meses.

Criterios de exclusión:

• 1. Diagnóstico o tratamiento de cualquier malignidad distinta al linfoma no Hodgkin de células B (LNH-B) en el último año (incluyendo linfoma del sistema nervioso central activo).
• 2. Evidencia clínica de transformación a linfoma de células grandes.
• 3. Deterioro hepático o renal grave preexistente no relacionado con el linfoma: ALT >3×LSN; AST >3×LSN; bilirrubina total >2×LSN; aclaramiento de creatinina estimado <30 mL/min
• 4. Cualquier otra afección médica concurrente grave que, según el criterio del investigador, comprometa la capacidad del paciente para participar en el estudio (por ejemplo, diabetes no controlada, úlcera gástrica, enfermedad cardíaca o pulmonar significativa, etc.). La determinación final corresponde al investigador.
• 5. Antecedentes conocidos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección activa por virus de la hepatitis B (VHB) o cualquier infección sistémica activa no controlada que requiera terapia antibiótica intravenosa. Nota: La infección activa por VHB se define por TODOS los siguientes criterios: a. ADN del VHB ≥2000 UI/mL; b. ALT ≥2×LSN; c. Hepatitis no atribuible a otras causas como la enfermedad subyacente o fármacos. Los pacientes con VHB inicialmente activo que se conviertan en estado de portador inactivo después de terapia antiviral pueden ser incluidos si reciben profilaxis antiviral concomitante adecuada.
• 6. Disfunción o afectación sintomática del sistema nervioso central (síndrome de Bing-Neel).
• 7. Cirugía mayor dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio o necesidad anticipada de cirugía mayor durante el período de tratamiento del estudio (excluyendo biopsia de ganglio linfático).
• 8. Incapacidad para tragar cápsulas, o afecciones que afecten significativamente la función gastrointestinal (por ejemplo, síndrome de malabsorción, estado post-gastrectomía o resección del intestino delgado, enfermedad inflamatoria intestinal sintomática, colitis ulcerosa, obstrucción intestinal parcial o completa).
• 9. Necesidad de inhibidores potentes concurrentes del citocromo P450 (CYP) 3A.
• 10. Embarazo o lactancia. Mujeres en edad fértil que no estén dispuestas a usar anticoncepción efectiva durante el período del estudio.
• 11. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o sus excipientes.

Criterios de retirada

• 1. Progresión de la enfermedad durante el tratamiento (después de ≥2 ciclos de terapia) o no lograr al menos una respuesta mínima (RM) después de 6 ciclos de terapia.
• 2. Aparición de eventos adversos o complicaciones intolerables.
• 3. Decisión voluntaria del paciente de retirar el consentimiento para continuar el tratamiento.
• 4. Embarazo durante el estudio.
• 5. Criterio del investigador de que el paciente debe interrumpir el tratamiento por cualquier otra razón.