En fase II klinisk studie av zanubrutinib kombinert med fire sykluser av CD20-monoklonalt antistoff og redusert dose bendamustin i behandlingen av ubehandlet Waldenströms makroglobulinemi (ZBR in WM)

Inklusjonskriterier:

• 1. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥18 år.
• 2. Må oppfylle diagnostiske kriterier for Waldenströms makroglobulinemi (WM).
• 3. Pasienter må være behandlingsnaive eller ikke ha fått standard tidligere behandling, som definert av følgende betingelser: a) Ingen tidligere kombinasjonskjemoterapi med regimer som BR, RCD, BCD, CHOP eller COP. b) Ingen tidligere behandling med fludarabinholdige regimer. c) Behandling med klorambusil eller syklofosfamid (alene eller i kombinasjon med glukokortikoider) i mindre enn 4 uker. d) Manglende oppnåelse av minimal respons (MR) fra ovennevnte behandlinger. e) Hvis noen av ovennevnte behandlinger tidligere er gitt, må en utvaskingsperiode på minst 2 uker være fullført før studiebehandlingen starter.
• 4. Tilstedeværelse av indikasjoner for WM-behandling, som oppfyller minst ett av følgende kriterier: a) Symptomatisk hyperviskositet. b) Symptomatisk perifer nevropati. c) Amyloidose. d) Kald agglutininsykdom; kryoglobulinemi. e) Sykdomsrelatert cytopeni (Hemoglobin <100 g/L eller trombocyttall <100×10^9/L). f) Massiv lymfadenopati. g) Tilstedeværelse av konstitusjonelle symptomer: vedvarende/gjentatt feber (>38°C) i over 2 uker uten tilknytning til infeksjon, gjennomvåte nattsvetteanfall, og/eller utilsiktet vekttap >10% innen 6 måneder. h) Rask sykdomsprogresjon, definert som en >50% økning i lymfeknute størrelse innen 2 måneder, og/eller lymfocyt fordoblingstid <6 måneder, og/oder rask nedgang i hemoglobin eller trombocyttall ikke på grunn av autoimmune årsaker. i) Bevis for histologisk transformasjon.
• 5. ECOG Performance Status score på ≤2.
• 6. Laboratorieverdier som oppfyller følgende kriterier innen skjermingsperioden: Absolutt neutrofiltall (ANC) ≥ 0,75 × 10^9/L; Trombocyttall ≥ 50 × 10^9/L; Totalt bilirubin ≤ 2 × Øvre Normalgrense (ØNG); Alaninaminotransferase (ALT) / Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ØNG; Beregnet kreatininclearance ≥ 30 mL/min (ved bruk av Cockcroft-Gault formel)
• 7. Forventet levealder på ≥ 6 måneder.

Eksklusjonskriterier:

• 1. Diagnose eller behandling for annen malignitet enn B-celle non-Hodgkin lymfom (B-NHL) i løpet av det siste året (inkludert aktivt sentralnervesystem lymfom).
• 2. Klinisk bevis for transformasjon til stort celle lymfom.
• 3. Tidligere alvorlig leverskade eller nyreskade ikke relatert til lymfom: ALT > 3 × ØNG; AST > 3 × ØNG; Totalt bilirubin > 2 × ØNG; Estimert kreatininclearance < 30 mL/min
• 4. Enhver annen alvorlig samtidig medisinsk tilstand som etter forskerens skjønn vil kompromittere pasientens evne til å delta i studien (f.eks. ukontrollert diabetes, magesår, betydelig hjerte- eller lungesykdom, etc.). Den endelige avgjørelsen hviler på forskeren.
• 5. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, aktiv hepatitt B-virus (HBV) infeksjon, eller enhver ukontrollert aktiv systemisk infeksjon som krever intravenøs antibiotikaterapi. Merk: Aktiv HBV infeksjon er definert av ALLE følgende kriterier: a. HBV DNA ≥ 2000 IU/mL; b. ALT ≥ 2 × ØNG; c. Hepatitt som ikke kan tilskrives andre årsaker som underliggende sykdom eller medisiner. Pasienter med initialt aktiv HBV som konverterer til inaktiv bærertilstand etter antiviral behandling kan inkluderes hvis de får tilstrekkelig samtidig antiviral profylakse.
• 6. Symptomatisk sentralnervesystem dysfunksjon eller involvering (Bing-Neel syndrom).
• 7. Stor kirurgi innen 14 dager før første dose av studiemedikament eller forventet behov for stor kirurgi i løpet av studiebehandlingsperioden (unntatt lymfeknutebiopsi).
• 8. Manglende evne til å svelge kapsler, eller tilstander som betydelig påvirker gastrointestinal funksjon (f.eks. malabsorpsjonssyndrom, status etter gastrektomi eller tynntarmsreseksjon, symptomatisk inflammatorisk tarmsykdom, ulcerøs kolitt, delvis eller fullstendig tarmobstruksjon).
• 9. Behov for samtidige sterke Cytochrom P450 (CYP) 3A-hemmere.
• 10. Graviditet eller amming. Kvinner i fruktbar alder som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon i løpet av studieperioden.
• 11. Kjent overfølsomhet mot noen av studiemedikamentene eller deres hjelpestoffer.

Tilbaketrekkingskriterier

• 1. Sykdomsprogresjon under behandling (etter ≥2 sykluser med behandling) eller manglende oppnåelse av minst en minimal respons (MR) etter 6 sykluser med behandling.
• 2. Forekomst av uutholdelige bivirkninger eller komplikasjoner.
• 3. Pasientens frivillige beslutning om å trekke samtykke for videre behandling.
• 4. Graviditet under studien.
• 5. Forskerens skjønn om at pasienten bør avslutte behandlingen av andre årsaker.