Dupilumab et toripalimab néoadjuvants chez les sujets atteints de CCR MSI stable avec métastases hépatiques résécables

CRITÈRES D'INCLUSION :

Diagnostic histologique de CCR non-MSI-H/pMMR

• Les sujets présentant un CCR non-MSI-H/pMMR confirmé biologiquement et des résultats radiographiques suggérant des métastases hépatiques peuvent être éligibles.

Métastases hépatiques résécables incluant :

• métastases hépatiques synchrones (présentes au moment du diagnostic du CCR MSS) et n'ayant jamais été traitées
• métastases hépatiques métachrones (survenues après résection de la tumeur primitive) sans chimiothérapie adjuvante antérieure
• métastases hépatiques métachrones (survenues après résection de la tumeur primitive) avec chimiothérapie adjuvante terminée plus de 3 mois avant le consentement.

Candidat à la résection chirurgicale

Âge ≥ 18 ans.
Justification : En l'absence de données posologiques ou d'effets indésirables concernant l'utilisation du dupilumab en association avec le toripalimab chez les sujets <18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.

État général ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%)

• Les sujets avec un état général >1 présentant un handicap permanent (comme une paralysie cérébrale) où le handicap n'est ni aigu ni progressif, et qui n'est pas susceptible d'affecter significativement leur réponse au traitement, peuvent être inclus à la discrétion de l'investigateur

Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate dès l'entrée dans l'étude, pendant toute la durée de participation et pendant 3 mois après la fin du traitement.

• Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) répondant aux critères suivants :

  • n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou
  • n'est pas naturellement ménopausée depuis au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire a eu des règles à tout moment au cours des 12 mois précédents).

Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
Les représentants légaux peuvent signer et donner un consentement éclairé au nom des participants à l'étude.

Fonction organique et médullaire adéquate définie comme suit :

• Hématologique

  o Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥1 000 /mcL

  • Plaquettes ≥75 000 /mcL
  • Hémoglobine ≥8 g/dL
• Rénale* o Créatinine sérique ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (la clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle) (le DFG peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la ClCr) ≥45 mL/min pour les sujets avec des taux de créatinine > 1,5 fois la LSN institutionnelle

• Hépatique* o Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 fois la LSN OU Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets avec des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN ; ≤ 3 fois la LSN pour les sujets avec métastases hépatiques o ASAT ≤ 2,5 fois la LSN OU ≤ 5 fois la LSN pour les sujets avec métastases hépatiques

  • ALAT ≤ 2,5 fois la LSN OU ≤ 5 fois la LSN pour les sujets avec métastases hépatiques
  • Albumine >2,5 mg/dL

• Coagulation*

  • Rapport International Normalisé (INR) ou Temps de Prothrombine (TP) ≤1,5 fois la LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP est dans la fourchette thérapeutique prévue pour les anticoagulants
  • Temps de Céphaline Activé (TCA) ≤1,5 fois la LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le TCA est dans la fourchette thérapeutique prévue pour les anticoagulants * Si les critères de laboratoire ne sont pas remplis en raison de ce que l'investigateur détermine comme étant une cause biologique (par ex. syndrome de Gilbert entraînant une bilirubine élevée ou masse musculaire excessive affectant la créatinine) ou médicamenteuse (par ex. élévation des transaminases due à un traitement HAART, INR élevé dû à une anticoagulation), alors les valeurs de laboratoire ne seront pas utilisées pour exclure le sujet de cet essai. Cette détermination sera faite par l'investigateur principal.

CRITÈRES D'EXCLUSION :

Antécédents de trouble auto-immun avec les exceptions suivantes :

• Vitiligo, alopécie, psoriasis ou toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique
• Hypothyroïdie (par ex. suite à une thyroïdite auto-immune) stable sous traitement de substitution thyroïdienne
• Maladie cœliaque contrôlée par le régime seul

Traitement, pour quelque raison que ce soit, avec un médicament immunomodulateur, dans les 8 semaines précédant le consentement.

Traitement antérieur par dupilumab au cours des 8 dernières semaines.

Traitement antérieur par chimiothérapie pour un CCR MSS ou traitement locorégional de la lésion cible (qui sera biopsiée puis réséquée) dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude.

• Un traitement antérieur pour un cancer différent (une autre tumeur primitive) est acceptable.

Utilisation d'agents expérimentaux pour le traitement du cancer.

Sujets présentant des métastases extrahépatiques non résécables ou non traitables par thérapie locorégionale, pour lesquels l'intention chirurgicale ne serait pas curative.

Maladie intercurrente non contrôlée incluant, mais sans s'y limiter, une infection évolutive ou active nécessitant des antibiotiques (sauf un traitement antibiotique bref (≤10 jours) à terminer avant le début du traitement), une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, ou une maladie psychiatrique/situation sociale qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude, selon l'appréciation de l'investigateur traitant.

Femmes enceintes ou allaitantes en raison des risques d'anomalies congénitales et du potentiel de ce schéma thérapeutique à nuire aux nourrissons allaités.

• L'allaitement doit être arrêté avant l'inclusion dans l'étude.

Diagnostic d'immunodéficience primaire ou traitement par corticostéroïdes systémiques ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement expérimental.

• Les corticostéroïdes chroniques équivalents à ≤ 10 mg de prednisone sont autorisés.

Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours de l'année écoulée (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs).

• Un traitement de substitution (par ex. thyroxine, insuline, ou corticothérapie de substitution physiologique pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) est autorisé.

Cancer supplémentaire connu évolutif nécessitant un traitement actif.

• Exceptions : carcinome basocellulaire de la peau ou carcinome spinocellulaire de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif, ou cancer du col de l'utérus ou anal in situ, cancer de la prostate sous dose stable d'hormonothérapie sans élévation du PSA, et cancer du sein traité à visée curative maintenant sous hormonothérapie.

Antécédents ou signes actuels de toute affection, thérapie ou anomalie de laboratoire susceptibles de fausser les résultats de l'essai, d'interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou qui ne sont pas dans l'intérêt du sujet de participer, selon l'opinion de l'investigateur traitant.

Séropositif pour le VIH avec charge virale détectable, ou toute personne ne suivant pas un régime antiviral stable (HAART), ou avec <200 cellules T CD4+/microlitre dans le sang périphérique. Le dépistage du VIH est obligatoire pour les patients sans antécédents connus de VIH. Pour ces patients, le dépistage du VIH sera considéré comme une prise en charge standard.

Hépatite B active connue (par ex., HBV détecté par PCR (>200 UI/ml)) ou hépatite C active connue (par ex., ARN du VHC [qualitatif] détecté).

• Les sujets ayant débuté un traitement antiviral ≥14 jours avant le baseline sont autorisés.

Antécédents de greffe de cellules hématopoïétiques allogéniques ou de greffe d'organe solide.

Réponse allergique ou d'hypersensibilité documentée à toute thérapeutique protéique (par ex., protéines recombinantes, vaccins, immunoglobulines intraveineuses, anticorps monoclonaux, pièges à récepteurs). L'investigateur principal estime que pour une ou plusieurs raisons, le sujet ne sera pas en mesure de respecter toutes les visites de l'étude, ou s'il estime que l'essai n'est pas cliniquement dans l'intérêt du sujet.