Dupilumab e Toripalimab Neoadjuvantes em Doentes com CCR MSS com Metastases Hepáticas Ressecáveis

CRITÉRIOS DE INCLUSÃO:

Diagnóstico histológico de CCR não-MSI-H/pMMR

• Os sujeitos com CCR não-MSI-H/pMMR comprovado biologicamente e com achados radiográficos sugestivos de metástases hepáticas podem ser elegíveis.

Metástases hepáticas ressecáveis incluindo:

• metástases hepáticas síncronas (presentes no momento do diagnóstico de CCR MSS) e sem tratamento prévio
• metástase hepática metacrónica (desenvolvida após ressecção do tumor primário) sem quimioterapia adjuvante prévia
• metástase hepática metacrónica (desenvolvida após ressecção do tumor primário) com quimioterapia adjuvante concluída há mais de 3 meses a partir do momento do consentimento.

Candidato a cirurgia para ressecção

Idade ≥ 18 anos. Justificação: Como não existem atualmente dados de dosagem ou eventos adversos sobre o uso de dupilumab em combinação com toripalimab em sujeitos <18 anos de idade, as crianças estão excluídas deste estudo.

Estado de Performance ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%)

• Os sujeitos com estado de performance >1 que apresentem deficiência de longa duração (como paralisia cerebral) onde a deficiência não é aguda nem progressiva, e que provavelmente não afetará significativamente a sua resposta à terapia, podem ser inscritos a critério do investigador

Mulheres em idade fértil (WOCBP) e homens devem concordar em usar contraceção adequada após a entrada no estudo, durante a duração da participação no estudo e durante 3 meses após a conclusão da terapia.

• Uma mulher em idade fértil é qualquer mulher (independentemente da orientação sexual, ter sido submetida a uma ligadura das trompas ou permanecer celibatária por opção) que cumpre os seguintes critérios:

  • Não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral; ou
  • Não teve menopausa natural há pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).

Capacidade de compreender e vontade de assinar um consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo.

Função orgânica e medular adequada conforme definido:

• Hematológica

  o Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000 /mcL

  • Plaquetas ≥75.000 /mcL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL
• Renal* o Creatinina sérica ≤1.5 X limite superior do normal (ULN) OU Depuração de creatinina medida ou calculada (a depuração de creatinina deve ser calculada de acordo com o padrão institucional) (TFG também pode ser usada no lugar da creatinina ou CrCl) ≥45 mL/min para sujeitos com níveis de creatinina > 1.5 X ULN institucional

• Hepática* o Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 X ULN OU Bilirrubina direta ≤ ULN para sujeitos com níveis de bilirrubina total > 1.5 ULN; ≤ 3 X ULN para sujeitos com metástases hepáticas o AST ≤ 2.5 X ULN OU ≤ 5 X ULN para sujeitos com metástases hepáticas

  • ALT ≤ 2.5 X ULN OU ≤ 5 X ULN para sujeitos com metástases hepáticas
  • Albumina >2.5 mg/dL

• Coagulação*

  • Relação Internacional Normalizada (INR) ou Tempo de Protrombina (PT) ≤1.5 X ULN, a menos que o sujeito esteja a receber terapia anticoagulante, desde que o PT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida para os anticoagulantes
  • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤1.5 X ULN, a menos que o sujeito esteja a receber terapia anticoagulante, desde que o PTT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida para os anticoagulantes * Se os critérios laboratoriais não forem cumpridos devido ao que o investigador determina ser uma causa biológica (por exemplo, síndrome de Gilbert causando bilirrubina elevada ou massa muscular excessiva afetando a creatinina) ou causa relacionada a medicamentos (por exemplo, elevação nas transaminases devido à terapia HAART, INR elevado devido à anticoagulação), então os valores laboratoriais não serão usados para excluir o sujeito deste ensaio. Esta determinação será feita pelo Investigador Principal.

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO:

Histórico de doença autoimune com as seguintes exceções:

• Vitiligo, alopecia, psoríase ou qualquer condição cutânea crónica que não requeira terapia sistémica
• Hipotireoidismo (por exemplo, após tireoidite autoimune) estável em terapia de reposição tiroideia
• Doença celíaca controlada apenas por dieta

Tratamento, por qualquer motivo, com um fármaco imunomodulador, dentro de 8 semanas a partir do momento do consentimento.

Tratamento prévio com dupilumab nas últimas 8 semanas.

Tratamento prévio com quimioterapia para CCR MSS ou terapia locorregional para a lesão alvo (que será biopsiada e subsequentemente ressecada) dentro de 3 meses antes de entrar no estudo.

• Terapia anterior para um cancro diferente (um primário diferente) é aceitável.

Uso de agentes investigacionais para tratamento do cancro.

Sujeitos com metástases extra-hepáticas que não são passíveis de ressecção ou terapia locorregional, para os quais a intenção da cirurgia não seria curativa.

Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infeção ativa ou em curso que requeira antibióticos (exceção é um curso breve (≤10 dias) de antibióticos a ser concluído antes do início do tratamento), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo, conforme determinado pelo investigador tratante.

Mulheres grávidas ou a amamentar devido ao potencial de anomalias congénitas e ao potencial deste regime prejudicar os bebés a amamentar.

• A amamentação deve ser interrompida antes da inscrição no estudo.

Ter diagnóstico de imunodeficiência primária ou estar a receber terapia com esteroides sistémicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento do ensaio.

• Esteroides crónicos equivalentes a ≤ 10mg de prednisona são permitidos.

Ter doença autoimune ativa que tenha requerido tratamento sistémico no último ano (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou fármacos imunossupressores).

• Terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) é permitida.

Ter um neoplasma maligno adicional conhecido que está em progressão e requer tratamento ativo.

• Exceções incluem: carcinoma basocelular da pele ou carcinoma espinocelular da pele que foi submetido a terapia potencialmente curativa ou cancro cervical ou anal in situ, cancro da próstata em dose estável de terapia hormonal sem PSA em ascensão, e cancro da mama tratado com intenção curativa agora em terapia hormonal.

Ter um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do ensaio, interferir com a participação do sujeito durante toda a duração do ensaio, ou não ser do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do Investigador tratante.

HIV positivo com carga viral detetável, ou qualquer pessoa não em regime antiviral estável (HAART), ou com <200 células T CD4+/microlitro no sangue periférico. O teste de HIV é obrigatório para pacientes sem histórico conhecido de HIV. Para esses pacientes, o teste de HIV será considerado SOC.

Ter Hepatite B ativa conhecida (por exemplo, HBV detetado por PCR (>200 UI/ml) ou Hepatite C ativa conhecida (por exemplo, RNA do HCV [qualitativo] é detetado).

• Os sujeitos que iniciaram terapia antiviral ≥14 dias a partir da linha de base são permitidos.

Histórico de transplante de células hematopoiéticas alogénicas ou transplante de órgãos sólidos.

Resposta alérgica ou de hipersensibilidade documentada a qualquer terapêutica proteica (por exemplo, proteínas recombinantes, vacinas, imunoglobulinas intravenosas, anticorpos monoclonais, armadilhas de recetor) O investigador principal acredita que por uma ou múltiplas razões o sujeito será incapaz de cumprir todas as visitas do estudo, ou se acreditar que o ensaio não é clinicamente do melhor interesse do sujeito.