Neoadjuvant Dupilumab och Toripalimab hos MSS CRC-patienter med resektabla levermetastaser

INKLUSIONSKRITERIER:

Histologisk diagnos av icke-MSI-H/pMMR CRC

• Deltagare med biologiskt bevisad icke-MSI-H/pMMR CRC och med radiologiska fynd som tyder på levermetastaser kan vara berättigade.

Resekabla levermetastaser inklusive:

• synkrona levermetastaser (närvarande vid tidpunkten för diagnos av MSS CRC) och obehandlade
• metakrona levermetastaser (utvecklade efter resektion av primärtumören) utan tidigare adjuvant kemoterapi
• metakrona levermetastaser (utvecklade efter resektion av primärtumören) med adjuvant kemoterapi avslutad mer än 3 månader från samtyckestidpunkten.

Kirurgisk kandidat för resektion

Ålder ≥ 18 år.
Motivering: Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av dupilumab i kombination med toripalimab hos deltagare <18 år, är barn uteslutna från denna studie.

ECOG prestationsstatus 0-1 (Karnofsky ≥60%)

• Deltagare med prestationsstatus >1 med långvarig funktionsnedsättning (såsom cerebral pares) där funktionsnedsättningen inte är akut eller progressiv och inte sannolikt kommer att påverka deras respons på behandlingen avsevärt, kan inkluderas efter bedömning av huvudforskaren

Kvinnor i barnafödande ålder (WOCBP) och män måste samtycka till att använda adekvat preventivmedel vid studiestart, under hela studiedeltagandet och i 3 månader efter avslutad behandling.

• En kvinna i barnafödande ålder är vilken kvinna som helst (oavsett sexuell läggning, om hon genomgått tubarligering eller förblivit celibat av eget val) som uppfyller följande kriterier:

  • Har inte genomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
  • Har inte varit naturligt postmenopausal i minst 12 på varandra följande månader (dvs. har haft menstruation när som helst under de föregående 12 på varandra följande månaderna).

Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
Lagligt auktoriserade företrädare får underteckna och lämna informerat samtycke på studiedeltagarnas vägnar.

Adekvat organ- och benmärgsfunktion enligt definition:

• Hematologisk

  o Absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1 000 /mcL

  • Trombocyter ≥75 000 /mcL
  • Hemoglobin ≥8 g/dL
• Renal* o Serumkreatinin ≤1,5 × övre referensgräns (ULN) ELLER Mätd eller beräknad (Kreatininclearance bör beräknas enligt institutionell standard) kreatininclearance (GFR kan också användas istället för kreatinin eller CrCl) ≥45 mL/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 × institutionell ULN

• Hepatisk* o Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN ELLER Direkt bilirubin ≤ ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN; ≤ 3 × ULN för deltagare med levermetastaser o AST ≤ 2,5 × ULN ELLER ≤ 5 × ULN för deltagare med levermetastaser

  • ALT ≤ 2,5 × ULN ELLER ≤ 5 × ULN för deltagare med levermetastaser
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Koagulation*

  • International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Tid (PT) ≤1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge PT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia
  • Aktiverad Partial Tromboplastin Tid (aPTT) ≤1,5 × ULN om inte deltagaren får antikoagulantbehandling så länge PTT är inom terapeutiskt intervall för avsedd användning av antikoagulantia * Om laboratoriekriterierna inte uppfylls på grund av vad huvudforskaren bedömer vara en biologisk orsak (t.ex. Gilberts syndrom som orsakar förhöjt bilirubin eller överdriven muskelmassa som påverkar kreatinin) eller läkemedelsrelaterad orsak (t.ex. förhöjda transaminaser på grund av HAART-behandling, förhöjd INR på grund av antikoagulation) kommer laboratorievärdena inte att användas för att utesluta deltagare från denna studie. Denna bedömning kommer att göras av huvudforskaren.

EXKLUSIONSKRITERIER:

Historia av autoimmun sjukdom med följande undantag:

• Vitiligo, alopeci, psoriasis eller något kroniskt hudtillstånd som inte kräver systemisk behandling
• Hypotyreos (t.ex. efter autoimmun tyreoidit) stabil på tyreoideasubstitution
• Celiaki kontrollerad enbart med diet

Behandling, av vilken anledning som helst, med ett immunmodulerande läkemedel, inom 8 veckor från samtyckestidpunkten.

Tidigare behandling med dupilumab inom de senaste 8 veckorna.

Tidigare behandling med kemoterapi för MSS CRC eller lokoregional behandling av målläsionen (som kommer att biopsieras och därefter resekeras) inom 3 månader före studiestart.

• Tidigare behandling för en annan cancer (en annan primärtumör) är acceptabelt.

Användning av undersökningsläkemedel för cancerbehandling.

Deltagare med extrahepatiska metastaser som inte är möjliga att resekera eller behandla med lokoregional behandling, för vilka syftet med kirurgi inte skulle vara kurativt.

Okontrollerad samtidig sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver antibiotika (undantag är en kort (≤10 dagar) antibiotikakurs som ska avslutas före behandlingsstart), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, eller psykisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa följsamheten till studiekraven, enligt bedömning av behandlande läkare.

Gravida eller ammande kvinnor på grund av risk för medfödda abnormaliteter och risken att detta behandlingsschema kan skada ammande spädbarn.

• Amning bör avslutas före studiestart.

Har diagnos primär immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunosuppressiv behandling inom 7 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

• Kroniska steroider motsvarande ≤ 10 mg prednisolon är tillåtna.

Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under det senaste året (dvs. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunosuppressiva läkemedel).

• Substitutionsbehandling (t.ex. tyroxin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroidsubstitutionsbehandling för binjure- eller hypofysbrist, etc.) är tillåten.

Har en känd ytterligare malignitet som är progressiv och kräver aktiv behandling.

• Undantag inkluderar: basalcells cancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt kurativ behandling eller in situ cervix- eller analcancer, prostatacancer på stabil dos av hormonell behandling utan stigande PSA, och bröstcancer behandlad med kurativt syfte nu på hormonell behandling.

Har en historia eller nuvarande evidens av något tillstånd, behandling eller laboratorieabnormalitet som kan förvirra studieresultaten, störa deltagarens deltagande under hela studien, eller inte är i deltagarens bästa intresse att delta, enligt behandlande läkares åsikt.

HIV-positiv med detekterbar virusmängd, eller någon som inte är på stabil antiviral (HAART) behandling, eller med <200 CD4+ T-celler/mikroliter i perifert blod. HIV-testning är obligatorisk för patienter utan känd historia av HIV. För sådana patienter kommer HIV-testning att betraktas som standardvård.

Har känd aktiv hepatit B (t.ex., HBV detekterat med PCR (>200 IU/ml)) eller känd aktiv hepatit C (t.ex., HCV RNA [kvalitativt] detekteras).

• Deltagare som startat antiviral behandling ≥14 dagar från baslinjen är tillåtna.

Historia av allogen hematopoetisk celltransplantation eller solid organtransplantation.

Dokumenterad allergisk eller överkänslighetsreaktion mot några proteinterapeutika (t.ex., rekombinanta proteiner, vacciner, intravenöst immunglobulin, monoklonala antikroppar, receptorfällor) Huvudforskaren anser att av en eller flera anledningar kommer deltagaren inte att kunna följa alla studiebesök, eller om de anser att studien inte är kliniskt i deltagarens bästa intresse.