Neoadjuvant Dupilumab og Toripalimab hos MSS-KRK-pasienter med resektable levermetastaser

INNKLUSJONSKRITERIER:

Histologisk diagnose av ikke-MSI-H/pMMR kolorektalkreft

• Pasienter med biologisk påvist ikke-MSI-H/pMMR kolorektalkreft og med radiografiske funn som tyder på levermetastaser kan være kvalifisert.

Resektable levermetastaser inkludert:

• synkrone levermetastaser (tilstede ved tiden for diagnosen av MSS kolorektalkreft) og ikke tidligere behandlet
• metakrone levermetastaser (utviklet etter reseksjon av primærtumor) uten tidligere adjuvant kjemoterapi
• metakrone levermetastaser (utviklet etter reseksjon av primærtumor) med adjuvant kjemoterapi fullført mer enn 3 måneder fra samtykketidspunktet.

Kirurgisk kandidat for reseksjon

Alder ≥ 18 år.
Begrunnelse: Fordi det for øyeblikket ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata for bruk av dupilumab i kombinasjon med toripalimab hos pasienter <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.

ECOG ytelsesstatus 0-1 (Karnofsky ≥60%,)

• Pasienter med ytelsesstatus >1 med langvarig funksjonshemming (som cerebral parese) der funksjonshemmingen ikke er akutt eller progressiv, og usannsynlig å påvirke deres respons på behandlingen signifikant, kan inkluderes etter forskerens skjønn

Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) og menn må samtykke til å bruke adekkat prevensjon ved studiestart, gjennom hele studiedeltakelsen, og i 3 måneder etter fullført behandling.

• En kvinne i fruktbar alder er enhver kvinne (uavhengig av seksuell orientering, som har gjennomgått tubarligatur, eller som frivillig er sølibat) som oppfyller følgende kriterier:

  • Har ikke gjennomgått hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller
  • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. har hatt menstruasjon når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).

Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykke.
Juridisk autoriserte representanter kan signere og gi informert samtykke på vegne av studiedeltakere.

Adekkat organ- og benmargsfunksjon som definert:

• Hematologisk

  o Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥1 000 /mcL

  • Blodplater ≥75 000 /mcL
  • Hemoglobin ≥8 g/dL
• Nyrefunksjon* o Serumkreatinin ≤1,5 X øvre normalgrense (ULN) ELLER Målt eller beregnet (Kreatininklering bør beregnes etter institusjonell standard) kreatininklering (GFR kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥45 mL/min for pasienter med kreatininnivåer > 1,5 X institusjonell ULN

• Leverfunksjon* o Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for pasienter med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN; ≤ 3 X ULN for pasienter med levermetastaser o AST ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for pasienter med levermetastaser

  • ALT ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for pasienter med levermetastaser
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Koagulasjon*

  • International Normalized Ratio (INR) eller Protrombintid (PT) ≤1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling så lenge PT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulanter
  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤1,5 X ULN med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling så lenge PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulanter * Hvis laboratoriekriteriene ikke oppfylles på grunn av det forskeren vurderer som en biologisk årsak (f.eks. Gilberts syndrom som forårsaker forhøyet bilirubin eller overdreven muskelmasse som påvirker kreatinin) eller medikamentrelatert årsak (f.eks. forhøyelse av transaminaser på grunn av HAART-behandling, forhøyet INR på grunn av antikoagulasjon), vil ikke laboratorieverdiene brukes til å ekskludere pasienten fra denne studien. Denne avgjørelsen vil bli tatt av hovedforskeren.

EKSKLUSJONSKRITERIER:

Historie med autoimmun lidelse med følgende unntak:

• Vitiligo, alopecia, psoriasis eller enhver kronisk hudsykdom som ikke krever systemisk behandling
• Hypothyreose (f.eks. etter autoimmun thyreoiditt) stabil på skjoldbruskkirtelersättning
• Cøliaki kontrollert av kost alene

Behandling, av hvilken som helst grunn, med et immunmodulerende legemiddel, innen 8 uker fra samtykketidspunktet.

Tidligere behandling med dupilumab innen de siste 8 ukene.

Tidligere behandling med kjemoterapi for MSS kolorektalkreft eller lokoregional behandling av mållæsjonen (som skal biopsieres og deretter resekeres) innen 3 måneder før studiestart.

• Tidligere behandling for en annen krefttype (et annet primærtumor) er akseptabelt.

Bruk av undersøkelsesmidler for kreftbehandling.

Pasienter med ekstrahepatiske metastaser som ikke kan resekeres eller behandles lokoregionalt, og hvor hensikten med kirurgi ikke ville være kurativ.

Ukontrollert samtidig sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon som krever antibiotika (unntak er et kortvarig (≤10 dager) antibiotikakurs som skal fullføres før behandlingsstart), symptomatisk kongestivt hjertesvikt, ustabil angina pectoris, eller psykisk sykdom/sosiale forhold som vil begrense samsvar med studiekravene, som bestemt av behandlende forsker.

Gravide eller ammende kvinner på grunn av risiko for medfødte abnormaliteter og potensialet for at dette behandlingsregimet kan skade ammende spedbarn.

• Amming bør avsluttes før studiestart.

Har en diagnose av primær immundefekt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunosuppressiv behandling innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet.

• Kroniske steroider tilsvarende ≤ 10 mg prednison er tillatt.

Har aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling det siste året (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunosuppressive legemidler).

• Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens, etc.) er tillatt.

Har en kjent ytterligere malignitet som er progressiv og krever aktiv behandling.

• Unntak inkluderer: basalcellekarcinom i huden eller spinalecellekarcinom i huden som har gjennomgått potensielt kurativ behandling eller in situ livmorhals- eller analkreft, prostatakreft på stabil dose hormonell behandling uten stigende PSA, og brystkreft behandlet med kurativ hensikt nå på hormonell behandling.

Har en historie eller nåværende tegn på enhver tilstand, behandling, eller laboratorieabnormalitet som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre pasientens deltakelse for hele studiens varighet, eller ikke er i pasientens beste interesse å delta, etter behandlende forskers mening.

HIV-positiv med påviselig virusmengde, eller alle som ikke er på stabil antiretroviral (HAART) behandling, eller med <200 CD4+ T-celler/mikroliter i perifert blod.
HIV-testing er obligatorisk for pasienter uten kjent HIV-historie.
For slike pasienter vil HIV-testing bli ansett som standard praksis.

Har kjent aktiv hepatitt B (f.eks., HBV påvist med PCR (>200 IU/ml) eller kjent aktiv hepatitt C (f.eks., HCV RNA [kvalitativ] påvist).

• Pasienter som startet antiviral behandling ≥14 dager fra baseline er tillatt.

Historie med allogen hematopoietisk cellletransplantasjon eller solid organtransplantasjon.

Dokumentert allergisk eller overfølsomhetsreaksjon mot proteinterapeutika (f.eks., rekombinante proteiner, vaksiner, intravenøse immunglobuliner, monoklonale antistoffer, reseptorfeller) Hovedforskeren mener at av en eller flere grunner vil pasienten ikke kunne følge alle studiebesøkene, eller hvis de mener studien ikke er klinisk i pasientens beste interesse.