Neoadiuwantowy Dupilumab i Toripalimab u pacjentów z MSS CRC z resekcyjnymi przerzutami do wątroby

KRYTERIA WŁĄCZENIA:

Rozpoznanie histologiczne raka jelita grubego (CRC) bez wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (non-MSI-H)/z prawidłową naprawą błędów par zasad (pMMR)

• Pacjenci z potwierdzonym biologicznie rakiem jelita grubego (CRC) bez wysokiej niestabilności mikrosatelitarnej (non-MSI-H)/z prawidłową naprawą błędów par zasad (pMMR) i z wynikami radiograficznymi sugerującymi przerzuty do wątroby mogą być kwalifikowani.

Resekcyjne przerzuty do wątroby, w tym:

• synchroniczne przerzuty do wątroby (obecne w momencie rozpoznania MSS CRC) i nieleczone wcześniej
• metachroniczne przerzuty do wątroby (rozwinięte po resekcji guza pierwotnego) bez wcześniejszej chemioterapii uzupełniającej
• metachroniczne przerzuty do wątroby (rozwinięte po resekcji guza pierwotnego) z zakończoną chemioterapią uzupełniającą ponad 3 miesiące przed momentem wyrażenia zgody.

Kandydat do resekcji chirurgicznej

Wiek ≥ 18 lat.
Uzasadnienie: Ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych dotyczących dawkowania ani zdarzeń niepożądanych dotyczących stosowania dupilumabu w połączeniu z toripalimabem u osób w wieku <18 lat, dzieci są wykluczone z tego badania.

Stan sprawności ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%,)

• Pacjenci ze stanem sprawności >1 z długotrwałą niepełnosprawnością (taką jak porażenie mózgowe), gdy niepełnosprawność nie jest ostra ani postępująca i prawdopodobnie nie wpłynie znacząco na ich odpowiedź na terapię, mogą zostać włączeni według uznania badacza.

Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przy wejściu do badania, przez czas trwania udziału w badaniu i przez 3 miesiące po zakończeniu terapii.

• Kobieta w wieku rozrodczym to każda kobieta (niezależnie od orientacji seksualnej, poddana podwiązaniu jajowodów lub pozostająca celibatką z wyboru), która spełnia następujące kryteria:

  • Nie przeszła histerektomii lub obustronnej owariektomii; lub
  • Nie jest naturalnie w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzednich 12 kolejnych miesięcy).

Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
Prawnie upoważnieni przedstawiciele mogą podpisać i wyrazić świadomą zgodę w imieniu uczestników badania.

Odpowiednia funkcja narządów i szpiku kostnego zgodnie z definicją:

• Hematologiczne

  o Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,000 /mcL

  • Płytki krwi ≥75,000 /mcL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL
• Nerkowe* o Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 X górna granica normy (ULN) LUB Zmierzony lub obliczony (klirens kreatyniny powinien być obliczony zgodnie ze standardem instytucjonalnym) klirens kreatyniny (GFR może również być użyty zamiast kreatyniny lub CrCl) ≥45 mL/min dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 X instytucjonalna ULN

• Wątrobowe* o Całkowite stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 X ULN LUB Bilirubina bezpośrednia ≤ ULN dla pacjentów ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 ULN; ≤ 3 X ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby o AST ≤ 2,5 X ULN LUB ≤ 5 X ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby

  • ALT ≤ 2,5 X ULN LUB ≤ 5 X ULN dla pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Albumina >2,5 mg/dL

• Krzepnięcie*

  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
  • Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) ≤1,5 X ULN, chyba że pacjent otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów * Jeśli kryteria laboratoryjne nie są spełnione z powodu, który badacz określa jako przyczynę biologiczną (np. zespół Gilberta powodujący podwyższoną bilirubinę lub nadmierna masa mięśniowa wpływająca na kreatyninę) lub przyczynę związaną z lekami (np. podwyższenie transaminaz z powodu terapii HAART, podwyższony INR z powodu leczenia przeciwzakrzepowego), to wartości laboratoryjne nie będą używane do wykluczenia pacjenta z tego badania. Ta decyzja zostanie podjęta przez głównego badacza (PI).

KRYTERIA WYKLUCZENIA:

Wywiad w kierunku choroby autoimmunologicznej z następującymi wyjątkami:

• Bielactwo, łysienie, łuszczyca lub jakikolwiek przewlekły stan skóry, który nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
• Niedoczynność tarczycy (np. po autoimmunologicznym zapaleniu tarczycy) stabilna na substytucji hormonalnej tarczycy
• Choroba trzewna kontrolowana wyłącznie dietą

Leczenie, z jakiegokolwiek powodu, lekiem immunomodulującym w ciągu 8 tygodni od momentu wyrażenia zgody.

Poprzednie leczenie dupilumabem w ciągu ostatnich 8 tygodni.

Poprzednie leczenie chemioterapią z powodu MSS CRC lub terapia miejscowa w obrębie zmiany docelowej (która będzie poddana biopsji i następnie resekcji) w ciągu 3 miesięcy przed wejściem do badania.

• Poprzednia terapia z powodu innego nowotworu (innego pierwotnego) jest dopuszczalna.

Stosowanie środków badawczych w leczeniu nowotworów.

Pacjenci z pozawątrobowymi przerzutami, które nie nadają się do resekcji lub terapii miejscowej, dla których cel operacji nie byłby leczniczy.

Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym, ale nie tylko, trwająca lub aktywna infekcja wymagająca antybiotyków (wyjątkiem jest krótki (≤10 dni) cykl antybiotyków do zakończenia przed rozpoczęciem leczenia), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania, według oceny leczącego badacza.

Kobiety w ciąży lub karmiące piersią ze względu na potencjalne ryzyko wad wrodzonych i potencjalne ryzyko szkód dla niemowląt karmionych piersią przez ten schemat leczenia.

• Karmienie piersią powinno zostać przerwane przed włączeniem do badania.

Rozpoznanie pierwotnego niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia w badaniu.

• Przewlekłe steroidy w dawce równoważnej ≤ 10mg prednizonu są dozwolone.

Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego 1 roku (tj. z użyciem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych).

• Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki, itp.) jest dozwolona.

Rozpoznanie dodatkowego nowotworu złośliwego, który postępuje i wymaga aktywnego leczenia.

• Wyjątki obejmują: raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka in situ szyjki macicy lub odbytu, raka prostaty na stabilnej dawce terapii hormonalnej bez wzrostu PSA, oraz raka piersi leczonego z intencją wyleczenia, obecnie na terapii hormonalnej.

Wywiad lub obecne objawy jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości laboratoryjnej, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócać pełny udział pacjenta w badaniu lub, według opinii leczącego badacza, nie są w najlepszym interesie pacjenta, aby uczestniczył.

Dodatni wynik na HIV z wykrywalnym wiremicznym obciążeniem wirusowym, lub ktokolwiek nie będący na stabilnym schemacie leczenia przeciwwirusowego (HAART), lub z <200 komórek CD4+ T/mikrolitr we krwi obwodowej. Testowanie na HIV jest obowiązkowe dla pacjentów bez znanej historii HIV. Dla takich pacjentów testowanie na HIV będzie uznane za standard opieki (SOC).

Znana aktywna wirusowe zapalenie wątroby typu B (np., HBV wykryte metodą PCR (>200 IU/ml)) lub znane aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C (np., wykryte RNA HCV [jakościowo]).

• Pacjenci, którzy rozpoczęli terapię przeciwwirusową ≥14 dni przed punktem wyjściowym, są dopuszczeni.

Wywiad w kierunku allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych lub przeszczepienia narządu stałego.

Udokumentowana reakcja alergiczna lub nadwrażliwości na jakiekolwiek białka terapeutyczne (np., białka rekombinowane, szczepionki, immunoglobuliny dożylne, przeciwciała monoklonalne, pułapki receptorowe) Główny badacz uważa, że z jednego lub wielu powodów pacjent nie będzie w stanie przestrzegać wszystkich wizyt w badaniu, lub jeśli uważa, że badanie nie jest klinicznie w najlepszym interesie pacjenta.