Neoadjuváns Dupilumab és Toripalimab MSS CRC-s betegekben reszekálható májáttétekkel

BEVÁLASZTÁSI KRITÉRIUMOK:

Nem-MSI-H/pMMR CRC hisztológiai diagnózisa

• A biológiai úton igazolt nem-MSI-H/pMMR CRC-val és a májáttétekre utaló radiográfiás leletekkel rendelkező alanyok jogosultak lehetnek.

Reszekálható májáttétek, beleértve:

• szinkron májáttéteket (a MSS CRC diagnózisakor jelen lévő) és kezelésben még nem részesült
• metakrón májáttétet (a primer tumor reszekciója után kialakult), előzetes adjuváns kemoterápia nélkül
• metakrón májáttétet (a primer tumor reszekciója után kialakult), a hozzájárulás időpontjától számított több mint 3 hónappal befejezett adjuváns kemoterápiával

Reszekcióra alkalmas műtéti jelölt

Életkor ≥ 18 év. Indoklás: Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy mellékhatási adatok a dupilumab és a toripalimab kombinációjának használatáról <18 éves alanyoknál, a gyermekek ki vannak zárva ebből a vizsgálatból.

ECOG Teljesítményi Állapot 0-1 (Karnofsky ≥60%)

• A >1 teljesítményi állapottal rendelkező, hosszú távú fogyatékossággal élő (pl. agyi bénulás) alanyok, aknél a fogyatékosság nem akut vagy progresszív, és valószínűtlen, hogy jelentősen befolyásolná a terápiára adott választ, a vizsgálatvezető döntése alapján beválaszthatók

A gyermekvállalásra képes nők (WOCBP) és férfiak hozzá kell járuljanak a megfelelő fogamzásgátlás használatához a vizsgálatba való belépéskor, a vizsgálati részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 3 hónapig.

• Gyermekvállalásra képes nő minden olyan nő (függetlenül szexuális irányultságától, a petevezeték-átkötésen való áteséstől vagy az önkéntes cölibátustól), aki megfelel a következő kritériumoknak:

  • nem esett át hiszterektómián vagy kétoldali ovarektómián; vagy
  • nem volt természetes úton legalább 12 egymást követő hónapig posztmenopauzális (azaz menstruációja volt az előző 12 egymást követő hónap bármely időpontjában).

Az írásbeli tájékoztatott hozzájárulás megértésének és aláírásának képessége. A törvényes képviselők aláírhatják és adhatják meg a tájékoztatott hozzájárulást a vizsgálati résztvevők nevében.

Adekvát szerv- és csontvelő-funkció az alábbiak szerint meghatározva:

• Hematológiai

  o Abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1,000 /mcL

  • Trombociták ≥75,000 /mcL
  • Hemoglobin ≥8 g/dL
• Renális* o Szerum kreatinin ≤1,5 X felső határérték (ULN) VAGY Mért vagy számított (a kreatinin clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani) kreatinin clearance (GFR is használható kreatinin vagy CrCl helyett) ≥45 mL/perc olyan alanyoknál, aknél a kreatinin szint > 1,5 X intézményi ULN

• Hepaticus* o Szerum teljes bilirubin ≤ 1,5 X ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN olyan alanyoknál, aknél a teljes bilirubin szint > 1,5 ULN; ≤ 3 X ULN májáttéttel rendelkező alanyoknál o AST ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májáttéttel rendelkező alanyoknál

  • ALT ≤ 2,5 X ULN VAGY ≤ 5 X ULN májáttéttel rendelkező alanyoknál
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Koaguláció*

  • Nemzetközi Normalizált Arány (INR) vagy Protrombin Idő (PT) ≤1,5 X ULN, kivéve ha az alany antikoaguláns terápiát kap, feltéve hogy a PT a tervezett antikoagulánsok terápiás tartományán belül van
  • Aktivált Parciális Tromboplasztin Idő (aPTT) ≤1,5 X ULN, kivéve ha az alany antikoaguláns terápiát kap, feltéve hogy a PTT a tervezett antikoagulánsok terápiás tartományán belül van * Ha a laboratóriumi kritériumok nem teljesülnek olyan biológiai ok miatt, amit a vizsgálatvezető meghatároz (pl. Gilbert-szindróma által okozott emelkedett bilirubin vagy túlzott izomtömeg, amely befolyásolja a kreatinint) vagy gyógyszerrel összefüggő ok miatt (pl. HAART terápia miatti emelkedett transzaminázok, antikoaguláció miatti emelkedett INR), akkor a labor értékek nem szolgálnak kizárási alapul ebben a vizsgálatban. Ezt a meghatározást a PI végzi.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

Autoimmun betegség előzménye a következő kivételekkel:

• Vitiligo, alopecia, psoriasis vagy bármilyen krónikus bőrállapot, amely nem igényel szisztémás terápiát
• Hypothyreosis (pl. autoimmun thyreoiditis következtében) stabil a thyreoid pótló terápián
• Csak diétával kontrollált coeliakia

Bármilyen okból immunmoduláns gyógyszerrel történő kezelés a hozzájárulás időpontjától számított 8 héten belül.

Dupilumabbal történő előzetes kezelés az elmúlt 8 héten belül.

MSS CRC-re irányuló kemoterápiás kezelés vagy a célzott lézióra (amely biopsziára és későbbi reszekcióra kerül) irányuló lokoregionális terápia a vizsgálatba való belépést megelőző 3 hónapon belül.

• Korábbi terápia egy másik rákbetegségre (egy másik primer) elfogadható.

Kísérleti szerekkel történő kezelés rákbetegségre.

Olyan alanyok, aknél extrahepaticus áttétek vannak, amelyek nem alkalmasak reszekcióra vagy lokoregionális terápiára, és aknél a műtét célja nem lenne gyógyító.

Kontrollálatlan egyidejű betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, antibiotikumokat igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzést (kivétel egy rövid (≤10 napos) antibiotikum-kúra, amelyet a kezelés megkezdése előtt kell befejezni), tünetes kongesztív szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, vagy pszichiátriai betegséget/társadalmi helyzetet, amely korlátozná a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, a kezelő vizsgálatvezető megállapítása szerint.

Terhes vagy szoptató nők a veleszületett rendellenességek potenciálisa és a szoptatott csecsemők károsodásának potenciálisa miatt.

• A szoptatást a vizsgálati regisztráció előtt le kell állítani.

Primér immunhiányos diagnózisa van, vagy szisztémás szteroid terápiát vagy bármilyen más formájú immunuszuppresszív terápiát kap a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 7 napon belül.

• Krónikus szteroidok, amelyek ekvivalensek ≤ 10mg prednizonnak, megengedettek.

Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 1 évben (azaz betegségmódosító szerekkel, kortikoszteroidokkal vagy immunuszuppresszív gyógyszerekkel történő kezelést).

• Pótló terápia (pl. thyroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenségre stb.) megengedett.

Ismert további malignitása van, amely progresszív és aktív kezelést igényel.

• Kivételek: a bőr bazális sejtes karcinómája vagy a bőr planocelluláris karcinómája, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át, vagy in situ méhnyak- vagy végbélrák, prosztatarák stabil hormontérápiás adagon emelkedő PSA nélkül, és gyógyító szándékkal kezelt mellrák, jelenleg hormontérápián.

Bármilyen állapot, terápia vagy laboratóriumi anomália előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka, amely összezavarhatja a vizsgálat eredményeit, zavarhatja az alany teljes vizsgálati időtartam alatti részvételét, vagy nem áll az alany legjobb érdekében a részvétel, a kezelő Vizsgálatvezető véleménye szerint.

HIV-pozitív észlelhető vírusterheléssel, vagy bárki, aki nem stabil antiretrovirális (HAART) kezelésen van, vagy akinek <200 CD4+ T sejt/mikroliter van a perifériás vérben. HIV tesztelés kötelező az ismert HIV előzmény nélküli betegeknél. Az ilyen betegeknél az HIV tesztelés szokásos ellátásnak (SOC) számít.

Ismert aktív Hepatitis B (pl. PCR-rel észlelt HBV (>200 IU/ml)) vagy ismert aktív Hepatitis C (pl. észlelt HCV RNS [minőségi]).

• Azok az alanyok, akik antivirális terápiát ≥14 nappal a baseline előtt kezdtek, megengedettek.

Allogén hematopoietikus sejt transzplantáció vagy szervátültetés előzménye.

Dokumentált allergiás vagy túlérzékenységi reakció bármilyen fehérje terápiás szerre (pl. rekombináns fehérjék, vakcinák, intravénás immunglobulinok, monoklonális antitestek, receptor csapdák) A fővizsgáló úgy véli, hogy egy vagy több okból az alany nem képes minden vizsgálati látogatásnak megfelelni, vagy ha úgy gondolja, hogy a vizsgálat klinikailag nem áll az alany legjobb érdekében.