Neoadjuvant Dupilumab og Toripalimab hos MSS CRC-patienter med resektable levermetastaser

INKLUSIONSKRITERIER:

Histologisk diagnose af ikke-MSI-H/pMMR CRC

• Deltagere med biologisk bekræftet ikke-MSI-H/pMMR CRC og med radiologiske fund, der tyder på levermetastaser, kan være kvalificerede.

Resekable levermetastaser inkluderende:

• synkrone levermetastaser (til stede på tidspunktet for diagnosticering af MSS CRC) og uden tidligere behandling
• metakrone levermetastaser (udviklet efter resektion af den primære tumor) uden tidligere adjuvant kemoterapi
• metakrone levermetastaser (udviklet efter resektion af den primære tumor) med adjuvant kemoterapi afsluttet mere end 3 måneder fra samtykketidspunktet.

Kirurgisk kandidat til resektion

Alder ≥ 18 år. Begrundelse: Da der i øjeblikket ikke er tilgængelige doserings- eller bivirkningsdata for brugen af dupilumab i kombination med toripalimab hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.

ECOG Performance Status 0-1 (Karnofsky ≥60%,)

• Deltagere med performance status >1 med langvarig handicap (såsom cerebral parese), hvor handicap ikke er akut eller progressivt og usandsynligt vil påvirke deres respons på terapi signifikant, kan inddrages efter undersøgelseslederens skøn

Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at bruge sikker prævention ved studiestart, i hele studieperioden og i 3 måneder efter afslutning af behandlingen.

• En kvinde i den fødedygtige alder er enhver kvinde (uanset seksuel orientering, efter gennemgået tubarligatur eller ved valg af cølibat), der opfylder følgende kriterier:

  • Har ikke gennemgået hysterektomi eller bilateral oophorektomi; eller
  • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).

Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykke. Juridisk autoriserede repræsentanter kan underskrive og give informeret samtykke på vegne af studiedeltagere.

Tilstrekkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret:

• Hematologisk

  o Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1.000 /mcL

  • Blodplader ≥75.000 /mcL
  • Hæmoglobin ≥8 g/dL
• Renal* o Serumkreatinin ≤1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet (Kreatininclearance skal beregnes efter institutionel standard) kreatininclearance (GFR kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl) ≥45 mL/min for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN

• Hepatisk* o Serum totalt bilirubin ≤ 1,5 X ULN ELLER Direkte bilirubin ≤ ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN; ≤ 3 X ULN for deltagere med levermetastaser o AST ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for deltagere med levermetastaser

  • ALT ≤ 2,5 X ULN ELLER ≤ 5 X ULN for deltagere med levermetastaser
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Koagulation*

  • International Normaliseret Ratio (INR) eller Prothrombin Tid (PT) ≤1,5 X ULN medmindre deltager modtager antikoagulantbehandling så længe PT er inden for terapeutisk område for den tilsigtede brug af antikoagulantia
  • Aktiveret Partiel Thromboplastin Tid (aPTT) ≤1,5 X ULN medmindre deltager modtager antikoagulantbehandling så længe PTT er inden for terapeutisk område for den tilsigtede brug af antikoagulantia * Hvis laboratoriekriterierne ikke opfyldes på grund af, hvad undersøgelseslederen vurderer som en biologisk årsag (f.eks. Gilbert's syndrom, der forårsager forhøjet bilirubin eller overdreven muskelmasse, der påvirker kreatinin) eller lægemiddelrelateret årsag (f.eks. forhøjelse af transaminaser på grund af HAART-behandling, forhøjet INR på grund af antikoagulation), vil laboratorieværdierne ikke bruges til at udelukke deltager fra denne undersøgelse. Denne beslutning vil blive truffet af PI.

EKSKLUSIONSKRITERIER:

Historie for autoimmun lidelse med følgende undtagelser:

• Vitiligo, alopeci, psoriasis eller enhver kronisk hudtilstand, der ikke kræver systemisk behandling
• Hypothyreose (f.eks. efter autoimmun thyreoiditis) stabil på thyroideahormonerstatning
• Cøliaki kontrolleret af kost alene

Behandling, af enhver årsag, med et immunmodulerende lægemiddel inden for 8 uger fra samtykketidspunktet.

Tidligere behandling med dupilumab inden for de sidste 8 uger.

Tidligere behandling med kemoterapi for MSS CRC eller lokoregional behandling af mållesionen (der vil blive biopsieret og efterfølgende resekeret) inden for 3 måneder før indtræden i undersøgelsen.

• Tidligere behandling for en anden kræfttype (en anden primær) er acceptabel.

Brug af undersøgelsespræparater til behandling af kræft.

Deltagere med ekstrahepatiske metastaser, der ikke er egnede til resektion eller lokoregional behandling, hvor hensigten med kirurgi ikke ville være kurativ.

Ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver antibiotika (undtagelse er en kortvarig (≤10 dage) antibiotikakursus, der skal afsluttes før behandlingsstart), symptomatisk kongestivt hjertesvigt, ustabil angina pectoris eller psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studieforpligtelserne, som vurderet af behandlende undersøgelsesleder.

Gravide eller ammende kvinder på grund af risikoen for medfødte abnormaliteter og denne behandlings mulighed for at skade ammende spædbørn.

• Amning bør ophøre før studieindskrivning.

Har en diagnose af primær immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immundæmpende behandling inden for 7 dage før første dosis af forsøgsbehandlingen.

• Kroniske steroider svarende til ≤ 10mg prednison er tilladt.

Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling i det seneste år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immundæmpende lægemidler).

• Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens, osv.) er tilladt.

Har en kendt yderligere malignitet, der er progressiv og kræver aktiv behandling.

• Undtagelser inkluderer: basalcelcarcinom i huden eller planocellulært carcinom i huden, der har gennemgået potentielt kurativ behandling, eller in situ cervikal eller analcancer, prostatakræft på stabil dosis hormonbehandling uden stigende PSA, og brystkræft behandlet med kurativ hensigt nu på hormonbehandling.

Har en historie eller nuværende evidens for enhver tilstand, behandling eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre deltagerens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i deltagerens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgelsesleders mening.

HIV-positiv med påviselig viral belastning, eller enhver ikke på stabil antiviral (HAART) behandling, eller med <200 CD4+ T-celler/mikroliter i perifert blod. HIV-test er obligatorisk for patienter uden kendt HIV-historie. For sådanne patienter vil HIV-test blive betragtet som standard sundhedspleje.

Har kendt aktiv Hepatitis B (f.eks., HBV påvist ved PCR (>200 IU/ml) eller kendt aktiv Hepatitis C (f.eks., HCV RNA [kvalitativ] påvist).

• Deltagere, der startede antiviral behandling ≥14 dage fra baseline, er tilladt.

Historie for allogen hæmatopoietisk celletransplantation eller organ transplantation.

Dokumenteret allergisk eller overfølsomhedsreaktion over for proteinterapeutika (f.eks., rekombinante proteiner, vacciner, intravenøst immunglobulin, monoklonale antistoffer, receptorfælder) Hovedundersøgelseslederen mener, at af en eller flere grunde vil deltageren ikke kunne overholde alle studiekontroller, eller hvis de mener, at forsøget ikke er klinisk i deltagerens bedste interesse.