Dupilumab y Toripalimab neoadyuvantes en sujetos con CCR EMSS con metástasis hepáticas resecables

CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

Diagnóstico histológico de CCR no MSI-H/pMMR

• Los sujetos con CCR no MSI-H/pMMR probado biológicamente y con hallazgos radiográficos sugestivos de metástasis hepáticas pueden ser elegibles.

Metástasis hepáticas resecables que incluyen:

• metástasis hepáticas sincrónicas (presentes en el momento del diagnóstico de CCR MSS) y sin tratamiento previo
• metástasis hepática metacrónica (desarrollada después de la resección del tumor primario) sin quimioterapia adyuvante previa
• metástasis hepática metacrónica (desarrollada después de la resección del tumor primario) con quimioterapia adyuvante completada más de 3 meses antes del momento del consentimiento.

Candidato quirúrgico para resección

Edad ≥ 18 años. Justificación: Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de dupilumab en combinación con toripalimab en sujetos <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.

Estado funcional ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%,)

• Los sujetos con estado funcional >1 que presentan una discapacidad a largo plazo (como parálisis cerebral) donde la discapacidad no es aguda ni progresiva, y es poco probable que afecte significativamente su respuesta a la terapia, pueden ser incluidos a discreción del investigador.

Mujeres en edad fértil (WOCBP) y hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada al ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 3 meses después de completar la terapia.

• Una mujer en edad fértil es cualquier mujer (independientemente de su orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) que cumple los siguientes criterios:

  • No se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral; o
  • No ha estado naturalmente posmenopáusica durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en cualquier momento de los 12 meses consecutivos anteriores).

Capacidad para comprender y voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito. Los representantes autorizados legalmente pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Función orgánica y de médula ósea adecuada según se define:

• Hematológica

  o Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1.000 /mcL

  • Plaquetas ≥75.000 /mcL
  • Hemoglobina ≥8 g/dL
• Renal* o Creatinina sérica ≤1.5 X límite superior normal (ULN) O Aclaramiento de creatinina medido o calculado (el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional) (también se puede usar TFG en lugar de creatinina o CrCl) ≥45 mL/min para sujetos con niveles de creatinina > 1.5 X ULN institucional

• Hepática* o Bilirrubina total sérica ≤ 1.5 X ULN O Bilirrubina directa ≤ ULN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1.5 ULN; ≤ 3 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas o AST ≤ 2.5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas

  • ALT ≤ 2.5 X ULN O ≤ 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas
  • Albúmina >2.5 mg/dL

• Coagulación*

  • Relación Normalizada Internacional (INR) o Tiempo de Protrombina (PT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
  • Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (aPTT) ≤1.5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes * Si los criterios de laboratorio no se cumplen debido a lo que el investigador determina que es una causa biológica (p. ej., síndrome de Gilbert que causa bilirrubina elevada o masa muscular excesiva que afecta la creatinina) o causa relacionada con medicamentos (p. ej., elevación de transaminasas debido a terapia HAART, INR elevado debido a anticoagulación), entonces los valores de laboratorio no se usarán para excluir al sujeto de este ensayo. Esta determinación será realizada por el investigador principal.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN:

Antecedentes de trastorno autoinmune con las siguientes excepciones:

• Vitíligo, alopecia, psoriasis o cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica
• Hipotiroidismo (p. ej., tras tiroiditis autoinmune) estable con terapia de reemplazo tiroideo
• Enfermedad celíaca controlada solo con dieta

Tratamiento, por cualquier motivo, con un fármaco inmunomodulador, dentro de las 8 semanas previas al momento del consentimiento.

Tratamiento previo con dupilumab en las últimas 8 semanas.

Tratamiento previo con quimioterapia para CCR MSS o terapia locorregional en la lesión diana (que será biopsiada y posteriormente resecada) dentro de los 3 meses previos a ingresar al estudio.

• La terapia previa para un cáncer diferente (un primario diferente) es aceptable.

Uso de agentes en investigación para el tratamiento del cáncer.

Sujetos con metástasis extrahepáticas que no sean susceptibles de resección o terapia locorregional, para quienes la intención de la cirugía no sería curativa.

Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso que requiera antibióticos (la excepción es un curso breve (≤10 días) de antibióticos que debe completarse antes del inicio del tratamiento), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, según lo determine el investigador tratante.

Mujeres embarazadas o en período de lactancia debido al potencial de anomalías congénitas y al potencial de este régimen para dañar a los lactantes.

• La lactancia materna debe suspenderse antes de la inscripción en el estudio.

Tiene diagnóstico de inmunodeficiencia primaria o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

• Se permiten esteroides crónicos equivalentes a ≤ 10 mg de prednisona.

Tiene enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en el último año (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores).

• Se permite la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.).

Tiene un tumor maligno adicional conocido que está progresando y requiere tratamiento activo.

• Las excepciones incluyen: carcinoma de células basales de la piel o carcinoma de células escamosas de la piel que ha recibido terapia potencialmente curativa o cáncer cervical o anal in situ, cáncer de próstata con dosis estable de terapia hormonal sin aumento del PSA, y cáncer de mama tratado con intención curativa ahora con terapia hormonal.

Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo, o no sea del mejor interés del sujeto participar, según la opinión del investigador tratante.

VIH positivo con carga viral detectable, o cualquier persona que no esté en un régimen antiviral estable (HAART), o con <200 células T CD4+/microlitro en sangre periférica. La prueba de VIH es obligatoria para pacientes sin antecedentes conocidos de VIH. Para dichos pacientes, la prueba de VIH se considerará SOC.

Tiene Hepatitis B activa conocida (p. ej., VHB detectado por PCR (>200 UI/ml) o Hepatitis C activa conocida (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).

• Se permiten sujetos que iniciaron terapia antiviral ≥14 días antes de la línea basal.

Antecedentes de trasplante de células hematopoyéticas alogénico o trasplante de órgano sólido.

Respuesta alérgica o de hipersensibilidad documentada a cualquier terapéutico proteico (p. ej., proteínas recombinantes, vacunas, inmunoglobulinas intravenosas, anticuerpos monoclonales, trampas de receptores) El investigador principal considera que por una o múltiples razones el sujeto no podrá cumplir con todas las visitas del estudio, o si cree que el ensayo no es clínicamente del mejor interés del sujeto.