Dupilumab e Toripalimab neoadiuvanti in soggetti con CRC MSS con metastasi epatiche resecabili

CRITERI DI INCLUSIONE:

Diagnosi istologica di CRC non-MSI-H/pMMR

• I soggetti con CRC non-MSI-H/pMMR biologicamente dimostrato e con reperti radiografici suggestivi di metastasi epatiche potrebbero essere idonei.

Metastasi epatiche resecabili, tra cui:

• metastasi epatiche sincrone (presenti al momento della diagnosi di CRC MSS) e non precedentemente trattate
• metastasi epatica metacrona (sviluppatasi dopo la resezione del tumore primario) senza precedente chemioterapia adiuvante
• metastasi epatica metacrona (sviluppatasi dopo la resezione del tumore primario) con chemioterapia adiuvante completata più di 3 mesi prima del momento del consenso.

Candidato chirurgico per la resezione

Età ≥ 18 anni. Ragione: Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi relativi all'uso di dupilumab in combinazione con toripalimab in soggetti <18 anni di età, i bambini sono esclusi da questo studio.

Stato di performance ECOG 0-1 (Karnofsky ≥60%)

• I soggetti con stato di performance >1 affetti da disabilità a lungo termine (come la paralisi cerebrale) in cui la disabilità non è acuta né progressiva e improbabile che influisca significativamente sulla loro risposta alla terapia possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore

Donne in età fertile (WOCBP) e uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione all'ingresso nello studio, per tutta la durata della partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo il completamento della terapia.

• Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, che abbia subito una legatura delle tube o che rimanga celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

  • Non ha subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale; oppure
  • Non è stata in menopausa naturale per almeno 12 mesi consecutivi (cioè ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

Capacità di comprendere e volontà di firmare un consenso informato scritto. I rappresentanti autorizzati per legge possono firmare e fornire il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio.

Funzione d'organo e midollare adeguata come definito:

• Ematologica

  o Conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1.000 /mcL

  • Piastrine ≥75.000 /mcL
  • Emoglobina ≥8 g/dL
• Renale* o Creatinina sierica ≤1,5 X limite superiore del normale (ULN) OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (la clearance della creatinina dovrebbe essere calcolata secondo lo standard istituzionale) (il GFR può essere utilizzato anche al posto della creatinina o CrCl) ≥45 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 X ULN istituzionale

• Epatica* o Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 X ULN OPPURE Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN; ≤ 3 X ULN per soggetti con metastasi epatiche o AST ≤ 2,5 X ULN OPPURE ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche

  • ALT ≤ 2,5 X ULN OPPURE ≤ 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche
  • Albumina >2,5 mg/dL

• Coagulazione*

  • Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) o Tempo di Protrombina (PT) ≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante purché il PT sia nell'intervallo terapeutico previsto per l'uso degli anticoagulanti
  • Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (aPTT) ≤1,5 X ULN a meno che il soggetto non sia in terapia anticoagulante purché il PTT sia nell'intervallo terapeutico previsto per l'uso degli anticoagulanti * Se i criteri di laboratorio non sono soddisfatti a causa di ciò che lo sperimentatore determina essere una causa biologica (es. sindrome di Gilbert che causa bilirubina elevata o massa muscolare eccessiva che influisce sulla creatinina) o causa farmacologica (es. elevazione delle transaminasi dovuta alla terapia HAART, INR elevato dovuto all'anticoagulazione) allora i valori di laboratorio non saranno utilizzati per escludere il soggetto da questo studio. Questa determinazione sarà effettuata dal PI.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

Storia di disturbo autoimmune con le seguenti eccezioni:

• Vitiligine, alopecia, psoriasi o qualsiasi condizione cutanea cronica che non richiede terapia sistemica
• Ipotiroidismo (es. successivo a tiroidite autoimmune) stabile con terapia sostitutiva tiroidea
• Malattia celiaca controllata solo con dieta

Trattamento, per qualsiasi motivo, con un farmaco immunomodulatore, entro 8 settimane dal momento del consenso.

Trattamento precedente con dupilumab nelle ultime 8 settimane.

Trattamento precedente con chemioterapia per CRC MSS o terapia locoregionale sulla lesione target (che verrà bioptizzata e successivamente resecata) entro 3 mesi prima dell'ingresso nello studio.

• Una terapia precedente per un cancro diverso (un primario diverso) è accettabile.

Uso di agenti sperimentali per il trattamento del cancro.

Soggetti con metastasi extraepatiche che non sono suscettibili di terapia resecabile o locoregionale, per i quali l'intento chirurgico non sarebbe curativo.

Malattia intercorrente non controllata, inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva che richiede antibiotici (eccezione è un breve ciclo (≤10 giorni) di antibiotici da completare prima dell'inizio del trattamento), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, come determinato dallo sperimentatore curante.

Donne in gravidanza o in allattamento a causa del potenziale di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i neonati allattati.

• L'allattamento al seno dovrebbe essere interrotto prima dell'arruolamento nello studio.

Ha una diagnosi di immunodeficienza primaria o sta ricevendo terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento sperimentale.

• Steroidi cronici equivalenti a ≤ 10mg di prednisone sono consentiti.

Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamento sistemico nell'ultimo anno (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressivi).

• La terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva con corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) è consentita.

Ha una neoplasia maligna aggiuntiva nota che è in progressione e richiede un trattamento attivo.

• Le eccezioni includono: carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o cancro cervicale o anale in situ, cancro alla prostata in dose stabile di terapia ormonale senza aumento del PSA, e cancro al seno trattato con intento curativo ora in terapia ormonale.

Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.

Sieropositività per HIV con carica virale rilevabile, o chiunque non sia in regime antivirale stabile (HAART), o con <200 cellule T CD4+/microlitro nel sangue periferico. Il test per l'HIV è obbligatorio per i pazienti senza storia nota di HIV. Per tali pazienti, il test per l'HIV sarà considerato SOC.

Ha epatite B attiva nota (es., HBV rilevato tramite PCR (>200 UI/ml) o epatite C attiva nota (es., HCV RNA [qualitativo] rilevato).

• Sono consentiti soggetti che hanno iniziato la terapia antivirale ≥14 giorni dal basale.

Storia di trapianto di cellule ematopoietiche allogeniche o trapianto di organi solidi.

Risposta allergica o di ipersensibilità documentata a qualsiasi terapia proteica (es., proteine ricombinanti, vaccini, immunoglobuline endovenose, anticorpi monoclonali, trappole recettoriali) Lo sperimentatore principale ritiene che per una o più ragioni il soggetto non sarà in grado di rispettare tutte le visite dello studio, o se ritiene che lo studio non sia clinicamente nel migliore interesse del soggetto.