Neoadjuvantes Dupilumab und Toripalimab bei MSS-CRC-Patienten mit resektablen Lebermetastasen

EINSCHLUSSKRITERIEN:

Histologische Diagnose von nicht-MSI-H/pMMR CRC

• Probanden mit biologisch nachgewiesenem nicht-MSI-H/pMMR CRC und radiologischen Befunden, die auf Lebermetastasen hindeuten, können geeignet sein.

Resezierbare Lebermetastasen einschließlich:

• synchrone Lebermetastasen (zum Zeitpunkt der Diagnose von MSS CRC vorhanden) und unbehandelt
• metachrone Lebermetastasen (nach Resektion des Primärtumors aufgetreten) ohne vorherige adjuvante Chemotherapie
• metachrone Lebermetastasen (nach Resektion des Primärtumors aufgetreten) mit abgeschlossener adjuvanter Chemotherapie mehr als 3 Monate vor der Einwilligung.

Chirurgisch geeignet für Resektion

Alter ≥ 18 Jahre. Begründung: Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Dupilumab in Kombination mit Toripalimab bei Probanden <18 Jahren vorliegen, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.

ECOG-Leistungsstatus 0-1 (Karnofsky ≥60%,)

• Probanden mit Leistungsstatus >1 mit langfristiger Behinderung (wie Zerebralparese), bei denen die Behinderung nicht akut oder progressiv ist und voraussichtlich nicht signifikant ihr Ansprechen auf die Therapie beeinflusst, können nach Ermessen des Prüfers eingeschlossen werden

Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen bei Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 3 Monate nach Abschluss der Therapie einer angemessenen Empfängnisverhütung zustimmen.

• Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von sexueller Orientierung, ob sie sich einer Tubenligatur unterzogen hat oder freiwillig zölibatär lebt), die folgende Kriterien erfüllt:

  • Hat sich keiner Hysterektomie oder beidseitigen Ovarektomie unterzogen; oder
  • Ist nicht seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten natürlich postmenopausal (d.h. hatte in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation).

Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterschreiben. Gesetzlich autorisierte Vertreter können im Namen der Studienteilnehmer unterschreiben und informierte Einwilligung geben.

Angemessene Organ- und Knochenmarkfunktion definiert als:

• Hämatologisch

  o Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1.000 /mcL

  • Thrombozyten ≥75.000 /mcL
  • Hämoglobin ≥8 g/dL
• Renal* o Serumkreatinin ≤1,5 X obere Grenze des Normalbereichs (ULN) ODER Gemessenes oder berechnetes (Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden) Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≥45 mL/min für Probanden mit Kreatininwerten > 1,5 X institutionellem ULN

• Hepatisch* o Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 X ULN ODER Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 ULN; ≤ 3 X ULN für Probanden mit Lebermetastasen o AST ≤ 2,5 X ULN ODER ≤ 5 X ULN für Probanden mit Lebermetastasen

  • ALT ≤ 2,5 X ULN ODER ≤ 5 X ULN für Probanden mit Lebermetastasen
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Gerinnung*

  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie, solange die PT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
  • Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤1,5 X ULN, es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie, solange die PTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt * Wenn Laborwerte nicht erfüllt sind aufgrund dessen, was der Prüfer als biologische Ursache bestimmt (z.B. Gilbert-Syndrom, das erhöhtes Bilirubin verursacht, oder übermäßige Muskelmasse, die Kreatinin beeinflusst) oder medikamentenbedingter Ursache (z.B. Erhöhung der Transaminasen durch HAART-Therapie, erhöhte INR durch Antikoagulation), dann werden die Laborwerte nicht verwendet, um den Probanden von dieser Studie auszuschließen. Diese Entscheidung wird vom PI getroffen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

Anamnese einer Autoimmunerkrankung mit folgenden Ausnahmen:

• Vitiligo, Alopezie, Psoriasis oder jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
• Hypothyreose (z.B. nach Autoimmunthyreoiditis) stabil unter Schilddrüsenersatztherapie
• Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert wird

Behandlung aus irgendeinem Grund mit einem immunmodulatorischen Medikament innerhalb von 8 Wochen ab Zeitpunkt der Einwilligung.

Vorherige Behandlung mit Dupilumab innerhalb der letzten 8 Wochen.

Vorherige Behandlung mit Chemotherapie für MSS CRC oder lokoregionaler Therapie der Ziel-Läsion (die biopsiert und anschließend reseziert wird) innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt.

• Vorherige Therapie für einen anderen Krebs (ein anderes Primärtumor) ist akzeptabel.

Verwendung von Prüfpräparaten zur Krebsbehandlung.

Probanden mit extrahepatischen Metastasen, die nicht für resezierbare oder lokoregionale Therapie geeignet sind, bei denen die Absicht der Operation nicht kurativ wäre.

Unkontrollierte Begleiterkrankung einschließlich, aber nicht beschränkt auf, laufende oder aktive Infektion, die Antibiotika erfordert (Ausnahme ist ein kurzer (≤10 Tage) Antibiotikakurs, der vor Behandlungsbeginn abgeschlossen sein muss), symptomatische kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder psychische Erkrankung/soziale Situationen, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränken würden, wie vom behandelnden Prüfer bestimmt.

Schwangere oder stillende Frauen aufgrund des Potenzials für kongenitale Anomalien und des Potenzials dieses Regimes, gestillte Säuglinge zu schädigen.

• Stillen sollte vor Studieneinschluss eingestellt werden.

Diagnose einer primären Immundefizienz oder erhält systemische Steroidtherapie oder jede andere Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Prüfbehandlung.

• Chronische Steroide äquivalent zu ≤ 10mg Prednison sind erlaubt.

Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 1 Jahr eine systemische Behandlung erforderte (d.h. mit Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten).

• Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) ist erlaubt.

Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet und aktive Behandlung erfordert.

• Ausnahmen umfassen: Basalzellkarzinom der Haut oder Plattenepithelkarzinom der Haut, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde, oder in-situ-Zervix- oder Analkarzinom, Prostatakrebs mit stabiler Dosis Hormontherapie ohne ansteigendes PSA und Brustkrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wurde und jetzt unter Hormontherapie steht.

Hat eine Anamnese oder aktuelle Evidenz einer Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen könnte oder nach Meinung des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Probanden liegt, teilzunehmen.

HIV-positiv mit nachweisbarer Viruslast, oder jeder, der nicht unter stabiler antiviraler (HAART) Therapie steht, oder mit <200 CD4+ T-Zellen/Mikroliter im peripheren Blut. HIV-Test ist für Patienten ohne bekannte HIV-Anamnese obligatorisch. Für solche Patienten wird der HIV-Test als Standard of Care (SOC) betrachtet.

Hat bekannte aktive Hepatitis B (z.B., HBV durch PCR nachgewiesen (>200 IU/ml)) oder bekannte aktive Hepatitis C (z.B., HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen).

• Probanden, die antivirale Therapie ≥14 Tage vor Baseline begonnen haben, sind erlaubt.

Anamnese von allogener hämatopoetischer Zelltransplantation oder Organtransplantation.

Dokumentierte allergische oder Überempfindlichkeitsreaktion auf Protein-Therapeutika (z.B., rekombinante Proteine, Impfstoffe, intravenöse Immunglobuline, monoklonale Antikörper, Rezeptorfallen). Der Prüfarzt glaubt, dass der Proband aus einem oder mehreren Gründen nicht in der Lage sein wird, alle Studienvisiten einzuhalten, oder wenn er glaubt, dass die Studie klinisch nicht im besten Interesse des Probanden ist.