Neoadjuvantní Dupilumab a Toripalimab u pacientů s MSS CRC s resekovatelnými jaterními metastázami

KRITÉRIA ZAŘAZENÍ:

Histologická diagnóza ne-MSI-H/pMMR CRC

• Subjekty s biologicky prokázaným ne-MSI-H/pMMR CRC a radiografickými nálezy naznačujícími jaterní metastázy mohou být způsobilé.

Resekovatelné jaterní metastázy včetně:

• synchronních jaterních metastáz (přítomných v době diagnózy MSS CRC) a dosud neléčených
• metachronních jaterních metastáz (vzniklých po resekci primárního nádoru) bez předchozí adjuvantní chemoterapie
• metachronních jaterních metastáz (vzniklých po resekci primárního nádoru) s adjuvantní chemoterapií ukončenou více než 3 měsíce před podáním souhlasu.

Kandidát na chirurgickou resekci

Věk ≥ 18 let. Odůvodnění: Protože v současné době nejsou k dispozici údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích použití dupilumabu v kombinaci s toripalimabem u subjektů <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.

ECOG výkonnostní stav 0-1 (Karnofského ≥60%,)

• Subjekty s výkonnostním stavem >1 s dlouhodobým postižením (jako je dětská mozková obrna), kde postižení není akutní ani progresivní a pravděpodobně významně neovlivní jejich odpověď na léčbu, mohou být zařazeny podle uvážení vyšetřovatele

Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce při vstupu do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.

• Žena v reprodukčním věku je jakákoli žena (bez ohledu na sexuální orientaci, podstoupení podvázání vejcovodů nebo zvolenou celibát), která splňuje následující kritéria:

  • Nepodstoupila hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii; nebo
  • Nebyla přirozeně v postmenopauze po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 12 po sobě jdoucích měsíců).

Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Legálně zmocnění zástupci mohou podepsat a poskytnout informovaný souhlas jménem účastníků studie.

Adekvátní funkce orgánů a kostní dřeně definovaná:

• Hematologické

  o Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000 /mcL

  • Trombocyty ≥75 000 /mcL
  • Hemoglobin ≥8 g/dL
• Ledvinové* o Sérový kreatinin ≤1,5 × horní hranice normy (ULN) NEBO změřená nebo vypočtená (clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu) clearance kreatininu (může být také použita GFR místo kreatininu nebo CrCl) ≥45 ml/min u subjektů s hladinami kreatininu > 1,5 × institucionální ULN

• Jaterní* o Sérový celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO Přímý bilirubin ≤ ULN u subjektů s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN; ≤ 3 × ULN u subjektů s jaterními metastázami o AST ≤ 2,5 × ULN NEBO ≤ 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami

  • ALT ≤ 2,5 × ULN NEBO ≤ 5 × ULN u subjektů s jaterními metastázami
  • Albumin >2,5 mg/dL

• Koagulační*

  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií
  • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤1,5 × ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PTT v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií * Pokud laboratorní kritéria nejsou splněna z důvodu, který vyšetřovatel určí jako biologickou příčinu (např. Gilbertův syndrom způsobující zvýšený bilirubin nebo nadměrná svalová hmota ovlivňující kreatinin) nebo lékovou příčinu (např. zvýšení transamináz v důsledku HAART terapie, zvýšený INR v důsledku antikoagulace), pak laboratorní hodnoty nebudou použity k vyloučení subjektu z této studie. Toto rozhodnutí učiní hlavní vyšetřovatel (PI).

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

Anamnéza autoimunitní porody s následujícími výjimkami:

• Vitiligo, alopecie, psoriáza nebo jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
• Hypotyreóza (např. po autoimunitní tyreoiditidě) stabilní na substituční léčbě štítné žlázy
• Celiakie kontrolovaná pouze dietou

Léčba z jakéhokoli důvodu imunomodulačním lékem do 8 týdnů od podání souhlasu.

Předchozí léčba dupilumabem během posledních 8 týdnů.

Předchozí léčba chemoterapií pro MSS CRC nebo lokoregionální terapie cílové léze (která bude bioptována a následně resekována) do 3 měsíců před vstupem do studie.

• Předchozí terapie pro jiný karcinom (jiný primární nádor) je přijatelná.

Použití experimentálních látek k léčbě rakoviny.

Subjekty s extrahepatálními metastázami, které nejsou vhodné pro resekci nebo lokoregionální terapii, u nichž by záměr chirurgického zákroku nebyl kurativní.

Nekontrolovaná současná onemocnění včetně, ale ne omezeno na, probíhající nebo aktivní infekci vyžadující antibiotika (výjimkou je krátký (≤10 dní) cyklus antibiotik, který musí být dokončen před zahájením léčby), symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podle posouzení ošetřujícího vyšetřovatele.

Těhotné nebo kojící ženy z důvodu možnosti vrozených vad a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.

• Kojení by mělo být ukončeno před zařazením do studie.

Diagnóza primární imunodeficience nebo systémová léčba steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie do 7 dnů před první dávkou studie.

• Chronické steroidy ekvivalentní ≤ 10 mg prednisonu jsou povoleny.

Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledním roce (tj. s použitím chorobu modifikujících látek, kortikosteroidů nebo imunosupresivních léků).

• Substituční léčba (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci atd.) je povolena.

Známý další maligní nádor, který progresuje a vyžaduje aktivní léčbu.

• Výjimky zahrnují: bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který podstoupil potenciálně kurativní terapii, nebo in situ karcinom děložního hrdla nebo anu, karcinom prostaty na stabilní dávce hormonální terapie bez rostoucího PSA a karcinom prsu léčený s kurativním záměrem nyní na hormonální terapii.

Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, které by mohly zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie, nebo podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele není v nejlepším zájmu subjektu se účastnit.

HIV pozitivní s detekovatelnou virovou náloží, nebo kdokoli, kdo není na stabilním antivirovém (HAART) režimu, nebo s <200 CD4+ T buňkami/mikrolitr v periferní krvi. Testování na HIV je povinné pro pacienty bez známé anamnézy HIV. U takových pacientů bude testování na HIV považováno za standardní péči (SOC).

Známá aktivní hepatitida B (např. HBV detekovaná PCR (>200 IU/ml) nebo známá aktivní hepatitida C (např. detekovaná HCV RNA [kvalitativní]).

• Subjekty, které zahájily antivirovou terapii ≥14 dní od výchozího stavu, jsou povoleny.

Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických buněk nebo transplantace solidního orgánu.

Dokumentovaná alergická nebo hypersenzitivní reakce na jakékoli proteinové terapeutikum (např. rekombinantní proteiny, vakcíny, intravenózní imunoglobuliny, monoklonální protilátky, receptorové pasti). Hlavní vyšetřovatel se domnívá, že z jednoho nebo více důvodů subjekt nebude schopen dodržet všechny návštěvy studie, nebo pokud se domnívá, že studie není klinicky v nejlepším zájmu subjektu.