Неоадъювантная терапия Дупилумабом и Торипалимабом у пациентов с MSS CRC и резектабельными метастазами в печень

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

Гистологически подтверждённый диагноз немышечно-инвазивного MSI-H/pMMR колоректального рака (CRC)

• Пациенты с биологически подтверждённым немышечно-инвазивным MSI-H/pMMR CRC и рентгенологическими признаками, указывающими на метастазы в печени, могут быть включены.

Резектабельные метастазы в печени, включая:

• синхронные метастазы в печени (присутствующие на момент диагностики MSS CRC) и ранее не получавшие лечения
• метахронные метастазы в печени (развившиеся после резекции первичной опухоли) без предшествующей адъювантной химиотерапии
• метахронные метастазы в печени (развившиеся после резекции первичной опухоли) с завершённой адъювантной химиотерапией более чем за 3 месяца до момента получения согласия.

Кандидат на хирургическую резекцию

Возраст ≥ 18 лет.
Обоснование: Поскольку в настоящее время отсутствуют данные о дозировании или неблагоприятных событиях при применении дупилумаба в комбинации с торипалимабом у пациентов младше 18 лет, дети исключены из данного исследования.

Общее состояние по шкале ECOG 0-1 (по Карновскому ≥60%)

• Пациенты с показателем состояния >1, имеющие длительную инвалидность (например, детский церебральный паралич), если инвалидность не является острой или прогрессирующей и вряд ли существенно повлияет на ответ на терапию, могут быть включены на усмотрение исследователя.

Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны согласиться на использование адекватной контрацепции с момента включения в исследование, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения терапии.

• Женщиной детородного возраста считается любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесённой перевязки маточных труб или выбора целибата), соответствующая следующим критериям:

  • Не перенесла гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию; или
  • Не находится в естественной постменопаузе в течение как минимум 12 последовательных месяцев (т.е. имела менструации в любое время в предшествующие 12 последовательных месяцев).

Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
Законные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования.

Адекватная функция органов и костного мозга, определённая следующим образом:

• Гематологические показатели

  o Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1,000 /мкл

  • Тромбоциты ≥75,000 /мкл
  • Гемоглобин ≥8 г/дл
• Почечная функция* o Креатинин сыворотки ≤1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный (клиренс креатинина должен рассчитываться по стандартам учреждения) клиренс креатинина (также может использоваться СКФ вместо креатинина или CrCl) ≥45 мл/мин для пациентов с уровнем креатинина > 1,5 X институциональной ВГН

• Печёночная функция* o Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 X ВГН ИЛИ Прямой билирубин ≤ ВГН для пациентов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН; ≤ 3 X ВГН для пациентов с метастазами в печени o АСТ ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для пациентов с метастазами в печени

  • АЛТ ≤ 2,5 X ВГН ИЛИ ≤ 5 X ВГН для пациентов с метастазами в печени
  • Альбумин >2,5 мг/дл

• Коагуляция*

  • Международное нормализованное отношение (МНО) или Протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 X ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПВ находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов
  • Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 X ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов * Если лабораторные критерии не выполнены по причине, которую исследователь определяет как биологическую (например, синдром Жильбера, вызывающий повышенный билирубин, или избыточная мышечная масса, влияющая на креатинин) или лекарственную (например, повышение трансаминаз из-за ВААРТ, повышенное МНО из-за антикоагуляции), то лабораторные показатели не будут использоваться для исключения пациента из данного исследования. Это решение принимается главным исследователем.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

Анамнез аутоиммунного расстройства, за исключением следующих случаев:

• Витилиго, алопеция, псориаз или любое хроническое кожное заболевание, не требующее системной терапии
• Гипотиреоз (например, вследствие аутоиммунного тиреоидита), стабильный на заместительной терапии тиреоидными гормонами
• Целиакия, контролируемая только диетой

Лечение по любой причине иммуномодулирующим препаратом в течение 8 недель до момента получения согласия.

Предыдущее лечение дупилумабом в течение последних 8 недель.

Предыдущее лечение химиотерапией по поводу MSS CRC или локорегиональная терапия целевого поражения (которое будет подвергнуто биопсии и последующей резекции) в течение 3 месяцев до включения в исследование.

• Предыдущая терапия по поводу другого рака (другой первичной опухоли) допустима.

Использование исследуемых препаратов для лечения рака.

Пациенты с внепечёночными метастазами, не поддающимися резекции или локорегиональной терапии, для которых хирургическое вмешательство не будет иметь лечебной цели.

Неконтролируемые сопутствующие заболевания, включая, но не ограничиваясь, текущей или активной инфекцией, требующей антибиотиков (исключение составляет короткий курс антибиотиков (≤10 дней), который должен быть завершён до начала лечения), симптоматической застойной сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией или психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, по мнению лечащего исследователя.

Беременные или кормящие женщины из-за потенциального риска врождённых аномалий и потенциального вреда данного режима для грудных детей.

• Грудное вскармливание должно быть прекращено до включения в исследование.

Диагноз первичного иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого лечения.

• Хронические стероиды в эквиваленте ≤ 10 мг преднизона допустимы.

Наличие активного аутоиммунного заболевания, потребовавшего системного лечения в течение последнего года (т.е. с использованием модифицирующих болезнь агентов, кортикостероидов или иммуносупрессивных препаратов).

• Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т.д.) допустима.

Наличие известного дополнительного злокачественного новообразования, которое прогрессирует и требует активного лечения.

• Исключения включают: базальноклеточный рак кожи или плоскоклеточный рак кожи, прошедший потенциально излечивающую терапию, или рак in situ шейки матки или анального канала, рак простаты на стабильной дозе гормональной терапии без повышения ПСА, и рак молочной железы, леченный с лечебной целью, в настоящее время на гормональной терапии.

Наличие в анамнезе или текущих доказательств любого состояния, терапии или лабораторной аномалии, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию пациента на протяжении всего исследования или, по мнению лечащего исследователя, не соответствуют наилучшим интересам пациента для участия.

ВИЧ-положительный статус с определяемой вирусной нагрузкой, или любой пациент, не находящийся на стабильной антиретровирусной (ВААРТ) терапии, или с <200 CD4+ T-клеток/микролитр в периферической крови.
Тестирование на ВИЧ обязательно для пациентов без известного анамнеза ВИЧ.
Для таких пациентов тестирование на ВИЧ будет считаться стандартом медицинской помощи (СМП).

Наличие известного активного гепатита B (например, HBV, обнаруженный с помощью ПЦР (>200 МЕ/мл)) или известного активного гепатита C (например, обнаружена РНК HCV [качественно]).

• Пациенты, начавшие противовирусную терапию ≥14 дней до исходного уровня, допускаются.

Анамнез аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток или трансплантации солидных органов.

Документированная аллергическая или гиперчувствительная реакция на любые белковые терапевтические средства (например, рекомбинантные белки, вакцины, внутривенные иммуноглобулины, моноклональные антитела, рецепторные ловушки). Главный исследователь полагает, что по одной или нескольким причинам пациент не сможет соблюсти все визиты исследования, или если он считает, что исследование не соответствует клиническим наилучшим интересам пациента.