Neoadjuvante Dupilumab en Toripalimab bij MSS CRC-patiënten met reseceerbare levermetastasen

INCLUSIECRITERIA:

Histologische diagnose van niet-MSI-H/pMMR CRC

• Proefpersonen met biologisch bewezen niet-MSI-H/pMMR CRC en radiologische bevindingen die wijzen op levermetastasen komen mogelijk in aanmerking.

Resecteerbare levermetastasen inclusief:

• synchrone levermetastasen (aanwezig op het moment van diagnose van MSS CRC) en niet eerder behandeld
• metachrone levermetastase (ontwikkeld na resectie van de primaire tumor) zonder eerdere adjuvante chemotherapie
• metachrone levermetastase (ontwikkeld na resectie van de primaire tumor) met adjuvante chemotherapie voltooid meer dan 3 maanden voorafgaand aan de toestemming.

Chirurgische kandidaat voor resectie

Leeftijd ≥ 18 jaar. Reden: Omdat er momenteel geen doserings- of bijwerkingengegevens beschikbaar zijn over het gebruik van dupilumab in combinatie met toripalimab bij proefpersonen <18 jaar, worden kinderen uitgesloten van deze studie.

ECOG prestatiestatus 0-1 (Karnofsky ≥60%,)

• Proefpersonen met een prestatiestatus >1 met een langdurige handicap (zoals cerebrale parese) waarbij de handicap niet acuut noch progressief is en waarschijnlijk hun respons op de therapie niet significant zal beïnvloeden, kunnen naar het oordeel van de onderzoeker worden ingesloten

Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen moeten akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie bij aanvang van de studie, gedurende de deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na voltooiing van de therapie.

• Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, ondergaan tubaligatie, of kiescelibaat) die voldoet aan de volgende criteria:

  • Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of
  • Is niet natuurlijk postmenopauzaal geweest gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft menstruaties gehad op enig moment in de voorafgaande 12 opeenvolgende maanden).

Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers mogen namens studiedeelnemers tekenen en geïnformeerde toestemming geven.

Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals gedefinieerd:

• Hematologisch

  o Absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1.000 /mcL

  • Bloedplaatjes ≥75.000 /mcL
  • Hemoglobine ≥8 g/dL
• Renale* o Serumcreatinine ≤1,5 X bovengrens normaal (ULN) OF Gemeten of berekend (Creatinineklaring moet worden berekend volgens institutionele standaard) creatinineklaring (GFR kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl) ≥45 mL/min voor proefpersonen met creatinineniveaus > 1,5 X institutionele ULN

• Hepatische* o Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 X ULN OF Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubineniveaus > 1,5 ULN; ≤ 3 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen o AST ≤ 2,5 X ULN OF ≤ 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen

  • ALT ≤ 2,5 X ULN OF ≤ 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen
  • Albumine >2,5 mg/dL

• Stolling*

  • International Normalized Ratio (INR) of Protrombinetijd (PT) ≤1,5 X ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang de PT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
  • Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 X ULN tenzij de proefpersoon antistollingstherapie krijgt zolang de PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt * Als laboratoriumcriteria niet worden gehaald vanwege wat de onderzoeker bepaalt als een biologische oorzaak (bijv. Gilbertsyndroom dat verhoogd bilirubine veroorzaakt of overmatige spiermassa die creatinine beïnvloedt) of medicatiegerelateerde oorzaak (bijv. verhoging van transaminasen door HAART-therapie, verhoogde INR door antistolling) dan zullen de labwaarden niet worden gebruikt om de proefpersoon uit te sluiten van deze studie. Deze bepaling wordt gemaakt door de hoofdonderzoeker.

EXCLUSIECRITERIA:

Geschiedenis van auto-immuunziekte met de volgende uitzonderingen:

• Vitiligo, alopecia, psoriasis of elke chronische huidaandoening die geen systemische therapie vereist
• Hypothyreoïdie (bijv. na auto-immuunthyreoïditis) stabiel op schildkliervervanging
• Coeliakie gecontroleerd door dieet alleen

Behandeling, om welke reden dan ook, met een immunomodulerend geneesmiddel, binnen 8 weken vanaf het moment van toestemming.

Eerdere behandeling met dupilumab binnen de laatste 8 weken.

Eerdere behandeling met chemotherapie voor MSS CRC of locoregionale therapie voor de doelafwijking (die wordt gebiopteerd en vervolgens gereseceerd) binnen 3 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie.

• Eerdere therapie voor een andere kanker (een andere primaire) is acceptabel.

Gebruik van onderzoeksmiddelen voor de behandeling van kanker.

Proefpersonen met extrahepatische metastasen die niet geschikt zijn voor resecteerbare of locoregionale therapie, voor wie de intentie van chirurgie niet curatief zou zijn.

Ongereguleerde intercurrente ziekte inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie die antibiotica vereist (uitzondering is een korte (≤10 dagen) kuur antibiotica die moet zijn voltooid vóór start van de behandeling), symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievoorwaarden zouden beperken, zoals bepaald door de behandelend onderzoeker.

Zwangere of zogende vrouwen vanwege het potentieel voor aangeboren afwijkingen en het potentieel van dit regime om zogende zuigelingen te schaden.

• Borstvoeding moet worden gestaakt vóór insluiting in de studie.

Heeft een diagnose van primaire immunodeficiëntie of krijgt systemische steroïdentherapie of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling.

• Chronische steroïden equivalent aan ≤ 10mg prednison zijn toegestaan.

Heeft actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling heeft vereist in het afgelopen jaar (d.w.z. met gebruik van ziekte-modificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva).

• Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroidvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) is toegestaan.

Heeft een bekende aanvullende maligniteit die progressief is en actieve behandeling vereist.

• Uitzonderingen zijn: basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhals- of anuskanker, prostaatkanker op stabiele dosis hormonale therapie zonder stijgende PSA, en borstkanker behandeld met curatieve intentie nu op hormonale therapie.

Heeft een geschiedenis of huidig bewijs van elke aandoening, therapie, of laboratoriumafwijking die de resultaten van de studie zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van de studie zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.

HIV-positief met detecteerbare virale lading, of iedereen die niet op een stabiel antiviraal (HAART) regime zit, of met <200 CD4+ T-cellen/microliter in het perifere bloed. HIV-testen is verplicht voor patiënten zonder bekende HIV-geschiedenis. Voor dergelijke patiënten zal HIV-testen worden beschouwd als standaardzorg.

Heeft bekende actieve Hepatitis B (bijv., HBV gedetecteerd door PCR (>200 IU/ml) of bekende actieve Hepatitis C (bijv., HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd).

• Proefpersonen die antivirale therapie zijn gestart ≥14 dagen voor baseline zijn toegestaan.

Geschiedenis van allogene hematopoëtische celtransplantatie of solide orgaantransplantatie.

Gedocumenteerde allergische of overgevoeligheidsreactie op eiwittherapeutica (bijv., recombinante eiwitten, vaccins, intraveneuze immunoglobulinen, monoklonale antilichamen, receptorenval) Hoofdonderzoeker is van mening dat de proefpersoon om een of meerdere redenen niet in staat zal zijn om aan alle studiebezoeken te voldoen, of als hij/zij van mening is dat de studie klinisch niet in het beste belang van de proefpersoon is.