Sécurité de la thérapie combinée par antibiotiques intraveineux et bactériophages chez les adultes atteints de mucoviscidose et d'infections pulmonaires résistantes aux antibiotiques
Tirer parti des technologies des phages (TAPT) pour faciliter la phagothérapie tout en réduisant l'utilisation d'antibiotiques dans la prise en charge de la fibrose kystique (FK)
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La mucoviscidose (CF) est une maladie génétique caractérisée par des infections pulmonaires chroniques et récurrentes, souvent causées par des bactéries résistantes aux antibiotiques. Ces infections contribuent de manière significative au déclin de la fonction pulmonaire, à la réduction de la qualité de vie et à la mortalité précoce. Étant donné la prévalence croissante de la résistance aux antimicrobiens (AMR) et l'efficacité limitée des thérapies antibiotiques conventionnelles, il existe un besoin urgent de nouvelles stratégies thérapeutiques. La thérapie par bactériophages (phage) - utilisant des virus qui infectent et lysent des bactéries spécifiques - est apparue comme une approche ciblée prometteuse pour gérer les infections bactériennes résistantes aux médicaments.
Il s'agit d'une étude pilote de phase 1, ouverte, multicentrique, conçue pour évaluer la sécurité, la tolérance et l'activité biologique préliminaire de la thérapie par bactériophages intraveineuse (IV) administrée en combinaison avec des antibiotiques IV standard chez des adultes atteints de CF présentant une exacerbation pulmonaire causée par des pathogènes bactériens résistants aux antibiotiques. Les participants doivent avoir un diagnostic confirmé de CF et une infection récente prouvée par culture avec l'une des six bactéries cibles : Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus ou Achromobacter xylosoxidans.
L'étude recrutera jusqu'à 30 participants dans trois sites cliniques aux États-Unis. Les sujets éligibles recevront un traitement de 7 jours d'antibiotiques IV prescrits par leur équipe clinique, ainsi qu'un cocktail de quatre phages spécifiques au pathogène administré deux fois par jour via un cathéter central inséré en périphérie (PICC). Les cocktails de phages sont préparés dans des conditions de bonnes pratiques de fabrication (GMP) et ont démontré une activité lytique contre des isolats cliniques de chaque pathogène cible.
Le critère d'évaluation principal est d'évaluer la sécurité et la tolérance de la thérapie combinée phage-antibiotique en surveillant les événements indésirables (EI), les événements indésirables graves (EIG) et les événements d'intérêt spécial (EIS). Les critères d'évaluation secondaires incluent les changements de la charge bactérienne dans les expectorations (comptage de colonies et qPCR), les changements de la fonction pulmonaire (spirométrie et oscillométrie) et les mesures de la qualité de vie rapportées par les patients. Un critère d'évaluation exploratoire inclut la caractérisation du profil pharmacocinétique de la thérapie par phages IV dans le sérum et les expectorations.
Les doses initiales de phages seront administrées sous observation clinique directe pour surveiller les réactions immédiates. Si elles sont bien tolérées, les doses ultérieures pourront être auto-administrées à domicile. Des évaluations de suivi seront réalisées jusqu'à 28 jours après le traitement, avec une surveillance de sécurité supplémentaire s'étendant jusqu'à 217 jours. L'essai n'est pas conçu pour soutenir une approbation réglementaire mais pour générer des données essentielles de sécurité et de faisabilité afin de guider les futurs essais d'efficacité dans cette population de patients à haut besoin.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans.
- Diagnostic confirmé de mucoviscidose.
- Culture d'expectoration dans les 24 mois et au dépistage montrant au moins l'un des suivants : Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, ou Achromobacter xylosoxidans.
- VEMS1 prédit ≥ 40 % (GLI).
- Si VEMS1 prédit > 40 %, doit avoir ≥ 1 exacerbation pulmonaire par an nécessitant des antibiotiques IV ou une preuve radiographique de maladie sévère.
- Antibiothérapie IV à domicile réussie antérieure dans les 5 ans (peut être levée par l'investigateur).
- Cocktail de phages disponible avec une activité lytique contre le pathogène du participant.
Saturation en oxygène > 88 % à l'air ambiant après repos. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
Critères d'exclusion :
- Infection des voies respiratoires mycobactérienne ou fongique non traitée ou non contrôlée.
- Antécédents de Clostridioides difficile sans test négatif dans les 3 mois. Gènes d'exotoxine, de virulence ou de résistance préoccupants dans l'isolat bactérien (selon l'investigateur).
- Infection bactérienne multi-espèces au dépistage.
- Participation à un autre essai interventionnel dans les 30 jours.
- Allergie ou hypersensibilité aux matériaux de l'étude.
- Grossesse, grossesse planifiée ou allaitement.
- Toute condition ou anomalie qui, selon le jugement de l'investigateur, rend la participation dangereuse ou peut interférer avec les évaluations de l'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Étude de phase 1 sur la thérapie combinée d'antibiotiques IV et de bactériophages pour les infections résistantes aux antibiotiques
Ce groupe évaluera la sécurité et l'activité microbiologique d'une thérapie combinée d'antibiotique intraveineux (IV) et de bactériophage chez les adultes atteints de fibrose kystique (FK) qui présentent des exacerbations pulmonaires causées par des pathogènes bactériens résistants aux antibiotiques.
Les participants recevront un régime d'antibiotiques IV standard sélectionné par le clinicien pendant 7 jours, administré deux fois par jour.
En parallèle, les participants recevront un cocktail de bactériophages spécifique au pathogène correspondant par perfusion IV, également administré deux fois par jour pendant 7 jours.
Les cocktails de phages consistent en quatre bactériophages lytiques ciblant l'un des pathogènes suivants : Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, ou Achromobacter xylosoxidans.
Les trois premières doses de phages seront administrées dans un cadre clinique surveillé ; les doses restantes seront auto-administrées à domicile via une ligne PICC.
Il s'agit d'une étude pilote de phase 1, ouverte, multicentrique, axée sur la sécurité.
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Les participants recevront un traitement de sept jours par thérapie bactériophage intraveineuse (IV) en combinaison avec des antibiotiques IV standards.
La thérapie bactériophage consiste en un cocktail spécifique au pathogène contenant quatre bactériophages lytiques purifiés, sélectionnés sur la base de tests de sensibilité pré-traitement de l'isolat bactérien du participant.
Chaque cocktail de phages cible l'un des pathogènes résistants aux antibiotiques suivants : Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus ou Achromobacter xylosoxidans.
Les cocktails de phages sont administrés par voie IV deux fois par jour à une concentration de 1×10⁹ PFU/mL, après la perfusion d'antibiotiques.
Les trois premières doses sont observées en clinique ; les doses restantes sont auto-administrées à domicile via une ligne PICC.
Tous les phages sont produits dans des conditions de BPF et sont contrôlés pour être exclusivement lytiques, exempts de gènes connus de toxine, de résistance ou de lysogénie.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Sécurité et tolérabilité de la thérapie combinée antibiotique IV et bactériophage évaluées par le nombre, le type, la gravité et le lien de causalité des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG) et des événements d'intérêt particulier (EIP)
Délai: Baseline (Jour -14 à Jour 1) jusqu'au Jour 28 ± 5
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La sécurité sera évaluée en fonction du nombre, du type, de la gravité et de la relation de causalité des événements indésirables (EI), des événements indésirables graves (EIG) et des événements d'intérêt spécial (EIS) pendant et après la période de traitement de 7 jours, conformément aux critères CTCAE.
La surveillance aura lieu depuis l'initiation du médicament de l'étude jusqu'à la fin de la période de suivi de 28 jours.
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Baseline (Jour -14 à Jour 1) jusqu'au Jour 28 ± 5
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Activité microbiologique de la thérapie combinée antibiotique et bactériophage IV
Délai: BASELINE (Jour -14 au jour 1) au jour 28 ± 5
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Évalué par les changements de la charge bactérienne dans les échantillons d'expectorations expectorés, mesurés par culture quantitative (CFU / ml) et qPCR pour l'agent pathogène cible.
Une réponse est définie comme une réduction du log ≥ 0,5 de la charge bactérienne de la ligne de base.
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BASELINE (Jour -14 au jour 1) au jour 28 ± 5
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Réponse microbiologique : Charge bactérienne des crachats (Culture quantitative) mesurée par culture quantitative
Délai: De la première dose jusqu'à 28 jours après la dernière dose du traitement de l'étude
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Changement de la charge bactérienne dans les expectorations (culture quantitative) mesuré par culture quantitative. Période d'évaluation : De la ligne de base au jour 36 Unité de mesure : UFC/mL |
De la première dose jusqu'à 28 jours après la dernière dose du traitement de l'étude
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Changement de la fonction pulmonaire (FEV₁ pourcentage prédit) mesuré par le volume expiratoire maximal en une seconde en pourcentage prédit (FEV₁ % prédit).
Délai: De la ligne de base au jour 36
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Changement de la fonction pulmonaire (FEV₁ pourcentage prédit) mesuré par le volume expiratoire maximal en une seconde en pourcentage prédit (FEV₁ % prédit). Unité de mesure : Pourcentage prédit |
De la ligne de base au jour 36
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Modification des symptômes respiratoires selon le Journal des symptômes respiratoires de la fibrose kystique - Score des symptômes d'infection respiratoire chronique (Journal des symptômes respiratoires de la fibrose kystique-CRISS)
Délai: De la ligne de base au jour 36
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Modification des symptômes respiratoires selon le Journal des Symptômes Respiratoires de la Fibrose Kystique - Score des Symptômes d'Infection Respiratoire Chronique (Journal des Symptômes Respiratoires de la Fibrose Kystique-CRISS).
Les scores vont de 0 (aucun symptôme) à 100 (symptômes les plus sévères).
Unités de mesure : Unités sur une échelle de 0 à 100
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De la ligne de base au jour 36
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies génétiques, innées
- Infections
- Maladies des voies respiratoires
- Maladies du système digestif
- Maladies pulmonaires
- Nourrisson, nouveau-né, maladies
- Maladies pancréatiques
- Infections bactériennes à Gram positif
- Infections bactériennes
- Infections bactériennes et mycoses
- Infections bactériennes à Gram négatif
- Infections à entérobactéries
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Infections staphylococciques
- Fibrose kystique
- Infections à Escherichia coli
Autres numéros d'identification d'étude
- 812895
- 314645-00001 (Autre subvention/numéro de financement: Emily's Entourage)
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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