Veiligheid van gecombineerde intraveneuze antibiotische en bacteriofaagtherapie bij volwassenen met cystische fibrose en antibioticaresistente longinfecties
Gebruikmaken van Faagtechnologieën (TAPT) om Faagtherapie te Vergemakkelijken terwijl het Gebruik van Antibiotica wordt Verminderd bij de Behandeling van Cystische Fibrose (CF)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Cystic fibrosis (CF) is een genetische ziekte die wordt gekenmerkt door chronische en terugkerende longinfecties, vaak veroorzaakt door antibioticaresistente bacteriën. Deze infecties dragen aanzienlijk bij aan longfunctieverlies, verminderde kwaliteit van leven en vroegtijdige sterfte. Gezien de toenemende prevalentie van antimicrobiële resistentie (AMR) en de beperkte effectiviteit van conventionele antibioticatherapieën, is er dringend behoefte aan nieuwe therapeutische strategieën. Bacteriofaag (faag)therapie - het gebruik van virussen die specifieke bacteriën infecteren en lyseren - is naar voren gekomen als een veelbelovende, gerichte aanpak voor het beheersen van geneesmiddelresistente bacteriële infecties.
Dit is een fase 1, open-label, multicentrum pilotstudie die is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid en voorlopige biologische activiteit te beoordelen van intraveneuze (IV) bacteriofaagtherapie toegediend in combinatie met standaard IV-antibiotica bij volwassenen met CF die een longexacerbaties ervaren veroorzaakt door antibioticaresistente bacteriële pathogenen. Deelnemers moeten een bevestigde diagnose CF hebben en recent een kweekbewezen infectie met een van de zes doelbacteriën: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus of Achromobacter xylosoxidans.
De studie zal maximaal 30 deelnemers inschrijven op drie klinische locaties in de VS. In aanmerking komende proefpersonen krijgen een 7-daagse kuur IV-antibiotica voorgeschreven door hun klinisch team, samen met een pathogeenspecifieke vier-faagcocktail die tweemaal daags wordt toegediend via een perifeer ingebrachte centrale katheter (PICC). De faagcocktails worden bereid onder GMP-omstandigheden en hebben lytiche activiteit aangetoond tegen klinische isolaten van elk doelpathogeen.
Het primaire eindpunt is het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van de gecombineerde faag-antibioticatherapie door het monitoren van bijwerkingen (AEs), ernstige bijwerkingen (SAEs) en gebeurtenissen van speciaal belang (ESIs). Secundaire eindpunten omvatten veranderingen in bacteriële belasting in sputum (kolonietellingen en qPCR), veranderingen in longfunctie (spirometrie en oscillometrie) en door patiënten gerapporteerde kwaliteit van leven maten. Een verkennend eindpunt omvat het karakteriseren van het farmacokinetisch profiel van IV-faagtherapie in serum en sputum.
Initiële doses faag worden toegediend onder directe klinische observatie om onmiddellijke reacties te monitoren. Indien goed verdragen, kunnen volgende doses thuis zelf worden toegediend. Follow-upbeoordelingen worden uitgevoerd tot 28 dagen na de behandeling, met aanvullende veiligheidsmonitoring tot 217 dagen. De proef is niet ontworpen om goedkeuring door regelgevende instanties te ondersteunen, maar om essentiële veiligheids- en haalbaarheidsgegevens te genereren om toekomstige effectiviteitsproeven in deze patiëntenpopulatie met hoge behoefte te begeleiden.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 18 jaar.
- Bevestigde diagnose cystische fibrose.
- Sputumkweek binnen 24 maanden en bij screening met ten minste één van de volgende: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus of Achromobacter xylosoxidans.
- Voorspelde FEV₁-percentage ≥ 40% (GLI).
- Indien ppFEV₁ > 40%, moet ≥ 1 longexacerbaties per jaar hebben die IV-antibiotica vereisen of radiografisch bewijs van ernstige ziekte.
- Eerdere succesvolle thuisbehandeling met IV-antibiotica binnen 5 jaar (kan door onderzoeker worden afgeweken).
- Beschikbare faagcocktail met lytische activiteit tegen het pathogeen van de deelnemer.
Zuurstofsaturatie > 88% op kamerlucht na rust. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen.
Exclusiecriteria:
- Ongetrapte of ongecontroleerde mycobacteriële of schimmelinfectie van de luchtwegen.
- Geschiedenis van Clostridioides difficile zonder negatieve test binnen 3 maanden. Verontrustende exotoxine-, virulentie- of resistentiegenen in de bacteriële isolaat (volgens onderzoeker).
- Gemengde bacteriële infectie bij screening.
- Deelname aan een andere interventionele studie binnen 30 dagen.
- Allergie of overgevoeligheid voor studiematerialen.
- Zwangerschap, geplande zwangerschap of borstvoeding.
- Elke aandoening of afwijking die, naar het oordeel van de onderzoeker, deelname onveilig maakt of de studiebeoordelingen kan verstoren.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Fase 1-studie naar gecombineerde IV-antibiotica- en bacteriofaagtherapie voor antibiotica-resistente
Deze arm zal de veiligheid en microbiologische activiteit evalueren van een gecombineerde intraveneuze (IV) antibioticum- en bacteriofaagtherapie bij volwassenen met cystische fibrose (CF) die pulmonale exacerbaties ervaren veroorzaakt door antibioticaresistente bacteriële pathogenen.
Deelnemers zullen gedurende 7 dagen een door de clinicus geselecteerd, standaard IV-antibioticumregime ontvangen, tweemaal daags toegediend.
Parallel hieraan zullen deelnemers gedurende 7 dagen ook tweemaal daags een gematchte, pathogeenspecifieke bacteriofaagcocktail ontvangen via IV-infusie.
De faagcocktails bestaan uit vier lytische bacteriofagen gericht op een van de volgende pathogenen: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus of Achromobacter xylosoxidans.
De eerste drie faagdoses zullen worden toegediend in een gemonitorde klinische setting; de overige doses zullen thuis zelf worden toegediend via een PICC-lijn.
Dit is een fase 1, open-label, multistudie pilotstudie gericht op veiligheid.
|
Deelnemers krijgen een zeven dagen durende kuur van intraveneuze (IV) bacteriofaagtherapie in combinatie met standaard IV-antibiotica.
De bacteriofaagtherapie bestaat uit een pathogeenspecifiek cocktail met vier gezuiverde, lytische bacteriofagen, geselecteerd op basis van gevoeligheidstesten voorafgaand aan de behandeling van de bacteriële isolaat van de deelnemer.
Elke faagcocktail richt zich op een van de volgende antibioticaresistente pathogenen: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Stenotrophomonas maltophilia, Escherichia coli, Staphylococcus aureus of Achromobacter xylosoxidans.
Faagcocktails worden tweemaal daags intraveneus toegediend in een concentratie van 1x10⁹ PFU/mL, na antibioticuminfusie.
De eerste drie doses worden in de kliniek geobserveerd; de overige doses worden thuis zelf toegediend via een PICC-lijn.
Alle fagen worden geproduceerd onder GMP-omstandigheden en gescreend om uitsluitend lytisch te zijn, vrij van bekende toxine-, resistentie- of lysogeniegenen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Veiligheid en verdraagbaarheid van gecombineerde IV-antibiotica- en bacteriofaagtherapie beoordeeld op basis van het aantal, type, ernst en gerelateerdheid van bijwerkingen (AEs), ernstige bijwerkingen (SAEs) en gebeurtenissen van bijzonder belang (ESIs)
Tijdsspanne: Baseline (dag -14 tot dag 1) tot en met dag 28 ± 5
|
De veiligheid wordt beoordeeld op basis van het aantal, het type, de ernst en de gerelateerdheid van bijwerkingen (AEs), ernstige bijwerkingen (SAEs) en gebeurtenissen van speciaal belang (ESIs) tijdens en na de 7-daagse behandelingsperiode, in overeenstemming met de CTCAE-criteria.
De monitoring vindt plaats vanaf de start van het studiegeneesmiddel tot en met de 28-daagse follow-upperiode.
|
Baseline (dag -14 tot dag 1) tot en met dag 28 ± 5
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Microbiologische activiteit van gecombineerde IV -antibiotica en bacteriofaagtherapie
Tijdsspanne: Basislijn (dag -14 tot dag 1) tot en met dag 28 ± 5
|
Beoordeeld door veranderingen in bacteriële last in ondergebrachte sputummonsters, gemeten door kwantitatieve kweek (CFU/ml) en qPCR voor de doelpathogeen.
Een respons wordt gedefinieerd als een ≥0,5 logreductie in bacteriële belasting van de basislijn.
|
Basislijn (dag -14 tot dag 1) tot en met dag 28 ± 5
|
|
Microbiologische respons: Sputumbacteriële belasting (kwantitatieve kweek) gemeten door kwantitatieve kweek
Tijdsspanne: Vanaf de eerste dosis tot 28 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling
|
Verandering in Sputum Bacteriële Belasting (Kwantitatieve Kweek) gemeten door kwantitatieve kweek. Tijdsframe: Baseline tot Dag 36 Maateenheid: CFU/mL |
Vanaf de eerste dosis tot 28 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling
|
|
Verandering in longfunctie (FEV₁ procent voorspeld) gemeten als percentage voorspelde geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV₁ % voorspeld).
Tijdsspanne: Baseline tot Dag 36
|
Verandering in longfunctie (FEV₁ procent voorspeld) gemeten als procent voorspelde geforceerde expiratoire volume in één seconde (FEV₁ % voorspeld). Meeteenheid: Procent voorspeld |
Baseline tot Dag 36
|
|
Verandering in respiratoire symptomen met behulp van het Cystic Fibrosis Respiratoir Symptoomdagboek - Chronische Respiratoire Infectie Symptoomscore (Cystic Fibrosis Respiratoir Symptoomdagboek-CRISS)
Tijdsspanne: Baseline tot Dag 36
|
Verandering in respiratoire symptomen met behulp van het Cystic Fibrosis Respiratory Symptom Diary - Chronic Respiratory Infection Symptom Score (Cystic Fibrosis Respiratory Symptom Diary-CRISS).
Scores variëren van 0 (geen symptomen) tot 100 (ernstigste symptomen).
Meetunit: Eenheden op een schaal van 0-100
|
Baseline tot Dag 36
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Genetische ziekten, aangeboren
- Infecties
- Ziekten van de luchtwegen
- Ziekten van het spijsverteringsstelsel
- Longziekten
- Baby, pasgeborene, ziekten
- Alvleesklier Ziekten
- Gram-positieve bacteriële infecties
- Bacteriële infecties
- Bacteriële infecties en mycosen
- Gram-negatieve bacteriële infecties
- Enterobacteriaceae-infecties
- Aangeboren, erfelijke en neonatale ziekten en afwijkingen
- Stafylokokkeninfecties
- Taaislijmziekte
- Escherichia coli-infecties
Andere studie-ID-nummers
- 812895
- 314645-00001 (Ander subsidie-/financieringsnummer: Emily's Entourage)
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .