Un essai de phase IB du blinatumomab sous-cutané en association avec le revumenib pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique avec réarrangement de KMT2A

Critères d'éligibilité

• Les groupes de participants suivants seront éligibles :

• Participants > 18 ans avec une LAL-B KMT2A-r en rechute et/ou réfractaire (définie par >5 % de blastes dans le sang périphérique ou la moelle osseuse) ou
• Participants > 18 ans avec une maladie résiduelle mesurable persistante par cytométrie en flux ou séquençage de nouvelle génération pour la LAL-B KMT2A-r ou
• Participants nouvellement diagnostiqués avec une LAL-B KMT2A-r > 60 ans ou inaptes à une chimiothérapie intensive

Inapte à une chimiothérapie intensive définie par :

• ECOG > 2
• Trouble cardiaque sévère (par exemple, insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement, fraction d'éjection <50 %, ou angine stable chronique)
• Trouble pulmonaire sévère (par exemple, DLCO <65 % ou VEMS <65 %)
• Clairance de la créatinine <45 ml/min
• Trouble hépatique avec bilirubine totale 1,5 x la limite supérieure de la normale
• État général <2 selon l'échelle ECOG (pour les participants R/R)

• Fonction hépatique adéquate définie par les critères suivants :

  • Bilirubine sérique totale <1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
  • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <3 x LSN
• Fonction pancréatique adéquate définie par lipase et amylase sériques < 1,5 x LSN
• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être documenté (test de grossesse sérique négatif réalisé au moment du dépistage et test de grossesse sérique ou urinaire négatif avant la première dose du médicament de l'étude)

• Les effets du blinatumomab et du revumenib sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les inhibiteurs de la ménine ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude. (Se référer à la Politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des menstruations (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, sauf si la participante présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

  • Post-ménopausée (pas de menstruations depuis ≥ 12 mois consécutifs).
  • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
  • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
  • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.
• Les méthodes de contraception approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide. Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de wash-out du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables. Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et 4 mois après l'administration du blinatumomab et du revumenib. Les hommes doivent également accepter de s'abstenir de don de sperme pendant cette période.
• Fonction cardiaque adéquate évaluée cliniquement par l'anamnèse et l'examen physique avec une fraction d'éjection >50 % par échocardiogramme ou scintigraphie à acquisition multigates (MUGA)
• Numération des globules blancs (GB) inférieure à 25 000/μL au moment de l'inclusion. Les participants peuvent recevoir une cytoréduction par dexaméthasone et/ou cyclophosphamide pour la cytoréduction
• Taux de filtration glomérulaire (TFG) estimé basé sur la pratique institutionnelle locale pour la détermination appropriée à l'âge par la formule de Cockcroft-Gault pour les adultes, avec un TFG >60 ml/min/1,73 m²
• Pour les participants ayant déjà reçu une greffe de cellules souches, au moins 60 jours doivent s'être écoulés, et pour une infusion antérieure de lymphocytes de donneur, au moins 4 semaines doivent s'être écoulées
• Pour les participants ayant déjà reçu une immunothérapie, au moins 60 jours doivent s'être écoulés
• Poids d'au moins 40 kg
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion

• Infection grave active non contrôlée par des antibiotiques oraux ou IV
• Néoplasie secondaire active autre que le cancer de la peau (carcinome basocellulaire ou carcinome épidermoïde) qui, selon l'avis de l'investigateur, réduira la survie à moins de 1 an
• Participants avec une maladie psychiatrique qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude
• Maladie du SNC non traitée. Les participants avec une maladie du SNC contrôlée peuvent être inclus (définie par l'absence de symptômes et l'élimination de l'atteinte leucémique du SNC)
• Charge virale VIH détectable dans les 6 mois précédents. Les participants avec des antécédents connus de VIH doivent avoir un test de charge virale avant l'inclusion dans l'étude.
• Un des éléments suivants dans les 6 mois avant l'entrée dans l'étude : infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive classe > II selon la classification de la New York Heart Association, arythmie menaçant le pronostic vital non contrôlée, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire
• QTc corrigé par la méthode de Fridericia (QTcF) >450 msec
• Antécédents personnels ou familiaux de syndrome du QT long
• Cirrhose avec un score de Child-Pugh de B ou C
• Participants avec une hépatite B active (définie par antigène de surface de l'hépatite B avec ADN du virus de l'hépatite B détectable par PCR) ou une infection par l'hépatite C (définie par la présence d'ARN du virus de l'hépatite C détectable par PCR)