Een fase IB-onderzoek naar subcutane blinatumomab in combinatie met revumenib voor patiënten met KMT2A-gerearrangeerde acute lymfatische leukemie

Toelatingscriteria

• De volgende deelnemersgroepen komen in aanmerking:

• Deelnemers > 18 jaar met recidiverende en/of refractaire (gedefinieerd als >5% blasten in het perifere bloed of beenmerg) KMT2A-r B-cel ALL of
• Deelnemers >18 jaar met aanhoudende meetbare residuele ziekte door flowcytometrie of next generation sequencing KMT2A-r B-cel ALL of
• Nieuw gediagnosticeerde deelnemers met KMT2A-r B-cel ALL > 60 jaar oud of niet geschikt voor intensieve chemotherapie

Niet geschikt voor intensieve chemotherapie gedefinieerd als:

• ECOG >2
• Ernstige hartafwijking (bijv. congestief hartfalen dat behandeling vereist, ejectiefractie <50%, of chronische stabiele angina)
• Ernstige longafwijking (bijv. DLCO <65% of FEV1 <65%)
• Creatinineklaring <45 ml/min
• Leverafwijking met totaal bilirubine 1,5 x bovengrens normaal
• Performance status <2 volgens ECOG-schaal (voor R/R-deelnemers)

• Voldoende leverfunctie zoals gedefinieerd door de volgende criteria:

  • Totaal serum bilirubine <1,5 x bovengrens normaal (ULN)
  • Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) <3 x ULN
• Voldoende pancreasfunctie zoals gedefinieerd door serum lipase en amylase < 1,5 x ULN
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet een negatieve zwangerschapstest worden gedocumenteerd (negatieve serumzwangerschapstest uitgevoerd tijdens screening en negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap vóór de eerste dosis studiegeneesmiddel)

• De effecten van blinatumomab en revumenib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat menineremmers en andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van geboortebeperking; onthouding) te gebruiken vóór studie-inschrijving en gedurende de studieperiode. (Raadpleeg Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een van de volgende uitsluitingsfactoren heeft:

  • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥12 opeenvolgende maanden).
  • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
  • Ovariumfalen (Follikelstimulerend hormoon en oestradiol in menopauzale bereik, die hele bekkenbestralingstherapie hebben ondergaan).
  • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn: Hormonale anticonceptie (bijv. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, deelnemer/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiemiddelen, en condooms plus spermadodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de geneesmiddeluitwasperiode is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, gedurende de studieperiode en 4 maanden na voltooiing van de toediening van blinatumomab en revumenib. Mannen moeten ook instemmen met het afzien van spermadonatie gedurende deze periode.
• Voldoende hartfunctie zoals klinisch beoordeeld door anamnese en lichamelijk onderzoek met een ejectiefractie van >50% door echocardiogram of multigated acquisition (MUGA)-scan
• Witte bloedcel (WBC) telling onder 25.000/uL op het moment van inschrijving. Deelnemers kunnen cytoreductie met dexamethason en/of cyclofosfamide krijgen voor cytoreductie
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) gebaseerd op lokale institutionele praktijk voor leeftijdsgeschikte bepaling door Cockcroft Gault-formule voor volwassenen, met een GFR>60 ml/min/1,73m2
• Voor deelnemers die eerder een stamceltransplantatie hebben ondergaan, moet minimaal 60 dagen zijn verstreken, en voor eerdere donorlymfocyteninfusie moet minimaal 4 weken zijn verstreken
• Voor deelnemers die eerder immunotherapie hebben ontvangen, moet minimaal 60 dagen zijn verstreken
• Gewicht van minimaal 40 kg
• Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria

• Actieve ernstige infectie niet onder controle met orale of IV antibiotica
• Actieve secundaire maligniteit anders dan huidkanker (basocellulair carcinoom of plaveiselcelcarcinoom) waarvan naar mening van de onderzoeker de overleving tot minder dan 1 jaar wordt verkort
• Deelnemers met psychiatrische aandoening die de naleving van studievereisten beperkt
• Ongetreerde CNS-ziekte. Deelnemers met gecontroleerde CNS-ziekte kunnen worden opgenomen (gedefinieerd als asymptomatisch en CNS vrij van leukemische betrokkenheid)
• Detecteerbare HIV-virale lading binnen de afgelopen 6 maanden. Deelnemers met een bekende HIV-geschiedenis moeten vóór studie-inschrijving virale ladingtesten ondergaan.
• Een van de volgende binnen 6 maanden vóór studie-inschrijving: myocardinfarct, congestief hartfalen New York Heart Association Classificatie Klasse > II, levensbedreigende, ongecontroleerde aritmie, cerebrovasculair accident, of voorbijgaande ischemische aanval
• QTc met Friderica's correctie (QTcF) >450 msec
• Persoonlijke of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Cirrose met een Child Pugh-score van B of C
• Deelnemers met actieve hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakte-antigeen met detecteerbaar Hepatitis B-virus DNA door PCR) of hepatitis C-infectie (gedefinieerd als aanwezigheid van detecteerbaar Hepatitis C-virus RNA door PCR)