Eine Phase-IB-Studie zu subkutanem Blinatumomab in Kombination mit Revumenib für Patienten mit KMT2A-rearrangierter akuter lymphatischer Leukämie

Teilnahmevoraussetzungen

• Folgende Teilnehmergruppen sind teilnahmeberechtigt:

• Teilnehmer > 18 Jahre mit rezidivierter und/oder refraktärer (definiert als >5% Blasten im peripheren Blut oder Knochenmark) KMT2A-r B-Zell-ALL oder
• Teilnehmer >18 Jahre mit persistierender messbarer Resterkrankung durch Durchflusszytometrie oder Next-Generation-Sequenzierung KMT2A-r B-Zell-ALL oder
• Neu diagnostizierte Teilnehmer mit KMT2A-r B-Zell-ALL > 60 Jahre alt oder ungeeignet für intensive Chemotherapie

Ungeeignet für intensive Chemotherapie definiert als:

• ECOG >2
• Schwere kardiale Störung (z.B. behandlungsbedürftige Herzinsuffizienz, Ejektionsfraktion <50% oder chronisch stabile Angina)
• Schwere pulmonale Störung (z.B. DLCO <65% oder FEV1 <65%)
• Kreatinin-Clearance <45 ml/min
• Hepatische Störung mit Gesamtbilirubin 1,5-fache obere Normgrenze
• Performance-Status <2 laut ECOG-Skala (für R/R-Teilnehmer)

• Ausreichende Leberfunktion definiert durch folgende Kriterien:

  • Gesamt-Serumbilirubin <1,5-fache obere Normgrenze (ULN)
  • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) <3-fache ULN
• Ausreichende Pankreasfunktion definiert durch Serumlipase und Amylase < 1,5-fache ULN
• Für gebärfähige Frauen muss ein negativer Schwangerschaftstest dokumentiert sein (negativer Serum-Schwangerschaftstest bei Screening und negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vor der ersten Studienmedikamentendosis)

• Die Auswirkungen von Blinatumomab und Revumenib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Menin-Inhibitoren sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer der Anwendung angemessener Kontrazeption (hormonelle oder Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Enthaltsamkeit) vor Studienbeginn und während der Studiendauer zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Teilnehmer zwischen Menarche (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen ausschließenden Faktor auf, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation über ≥12 aufeinanderfolgende Monate).
  • Anamnese von Hysterektomie oder bilateraler Salpingo-Oophorektomie.
  • Ovarialinsuffizienz (Follikelstimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
  • Anamnese von bilateraler Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
• Genehmigte Methoden der Empfängnisverhütung sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Teilnehmer/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Enthaltsamkeit während der gesamten Studiendauer und der Medikamentenauswaschphase ist akzeptabel; periodische Enthaltsamkeit, die Rhythmussmethode und der Coitus interruptus sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners schwanger werden oder einen Schwangerschaftsverdacht haben, muss sie ihren behandelnden Arzt unverzüglich informieren.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschlossen werden, müssen ebenfalls der Anwendung angemessener Kontrazeption vor der Studie, während der Studiendauer und 4 Monate nach Abschluss der Blinatumomab- und Revumenib-Gabe zustimmen. Männer müssen während dieses Zeitraums auch auf Samenspenden verzichten.
• Ausreichende kardiale Funktion klinisch beurteilt durch Anamnese und körperliche Untersuchung mit einer Ejektionsfraktion >50% durch Echokardiogramm oder Multigated-Acquisition (MUGA)-Scan
• Weiße Blutkörperchen (WBC)-Anzahl unter 25.000/uL zum Zeitpunkt der Einschreibung. Teilnehmer können zur Zytoreduktion Dexamethason und/oder Cyclophosphamid erhalten
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR) basierend auf lokaler institutioneller Praxis für altersgerechte Bestimmung durch Cockcroft-Gault-Formel für Erwachsene, mit einer GFR>60 ml/min/1,73m²
• Für Teilnehmer mit vorheriger Stammzelltransplantation müssen mindestens 60 Tage vergangen sein, und für vorherige Donorlymphozyteninfusion mindestens 4 Wochen
• Für Teilnehmer mit vorheriger Immuntherapie müssen mindestens 60 Tage vergangen sein
• Gewicht von mindestens 40 kg
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien

• Aktive schwere Infektion, die nicht durch orale oder intravenöse Antibiotika kontrolliert wird
• Aktive sekundäre Malignität außer Hautkrebs (Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom), die nach Einschätzung des Prüfers die Überlebenszeit auf weniger als 1 Jahr verkürzt
• Teilnehmer mit psychiatrischer Erkrankung, die die Compliance mit den Studienanforderungen einschränkt
• Unbehandelte ZNS-Erkrankung. Teilnehmer mit kontrollierter ZNS-Erkrankung können eingeschlossen werden (definiert als asymptomatisch und ZNS frei von leukämischer Beteiligung)
• Nachweisbare HIV-Viruslast innerhalb der letzten 6 Monate. Teilnehmer mit bekannter HIV-Anamnese müssen vor Studieneinschluss einen Virustest durchführen lassen.
• Eines der folgenden Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz New York Heart Association Klassifikation Klasse > II, lebensbedrohliche, unkontrollierte Arrhythmie, zerebrovaskulärer Insult oder transitorische ischämische Attacke
• QTc unter Verwendung der Fridericia-Korrektur (QTcF) >450 msec
• Persönliche oder familiäre Anamnese von Long-QT-Syndrom
• Leberzirrhose mit Child-Pugh-Score B oder C
• Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen mit nachweisbarer Hepatitis-B-Virus-DNA durch PCR) oder Hepatitis-C-Infektion (definiert als Vorhandensein von nachweisbarer Hepatitis-C-Virus-RNA durch PCR)