Uno studio di fase IB sul Blinatumomab sottocutaneo in combinazione con Revumenib per pazienti con leucemia linfoblastica acuta con riarrangiamento di KMT2A

Criteri di eleggibilità

• I seguenti gruppi di partecipanti saranno eleggibili:

• Partecipanti > 18 anni di età con ALL a cellule B KMT2A-r recidivante e/o refrattaria (definita come >5% blasti nel sangue periferico o midollo osseo) o
• Partecipanti >18 anni di età con malattia residua misurabile persistente mediante citometria a flusso o sequenziamento di nuova generazione ALL a cellule B KMT2A-r o
• Partecipanti di nuova diagnosi con ALL a cellule B KMT2A-r > 60 anni o non idonei per chemioterapia intensiva

Non idoneo per chemioterapia intensiva definito come:

• ECOG >2
• Grave disturbo cardiaco (ad es., insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento, frazione di eiezione <50% o angina stabile cronica)
• Grave disturbo polmonare (ad es., DLCO <65% o FEV1 <65%)
• Clearance della creatinina <45 ml/min
• Disturbo epatico con bilirubina totale 1,5 x limite superiore del normale
• Performance status <2 secondo la scala ECOG (per partecipanti R/R)

• Funzione epatica adeguata definita dai seguenti criteri:

  • Bilirubina sierica totale <1,5 x limite superiore del normale (ULN)
  • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <3 x ULN
• Funzione pancreatica adeguata definita da lipasi e amilasi sieriche < 1,5 x ULN
• Per le donne in età fertile, deve essere documentato un test di gravidanza negativo (test di gravidanza sierico negativo eseguito al momento dello screening e test di gravidanza sierico o urinario negativo prima della prima dose del farmaco in studio)

• Gli effetti di blinatumomab e revumenib sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli inibitori di menin così come altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono acconsentire a utilizzare una contraccezione adeguata (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Riferimento alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'esordio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e i 55 anni, a meno che la partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

  • Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥12 mesi consecutivi).
  • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
  • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
  • Anamnesi di legatura delle tube bilaterale o altro intervento di sterilizzazione chirurgica.
• I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi contraccettivi accettabili. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.
• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche acconsentire a utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di blinatumomab e revumenib. Gli uomini devono anche acconsentire ad astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.
• Funzione cardiaca adeguata valutata clinicamente dall'anamnesi e dall'esame obiettivo con una frazione di eiezione >50% mediante ecocardiogramma o scansione multigated acquisition (MUGA)
• Conteggio dei globuli bianchi (WBC) inferiore a 25.000/uL al momento dell'arruolamento. I partecipanti possono ricevere citoriduzione con desametasone e/o ciclofosfamide per citoriduzione
• Tasso di filtrazione glomerulare (GFR) stimato basato sulla pratica istituzionale locale per la determinazione appropriata all'età mediante formula di Cockcroft-Gault per adulti, con GFR>60 ml/min/1,73m2
• Per i partecipanti che hanno precedentemente ricevuto un trapianto di cellule staminali, devono essere trascorsi almeno 60 giorni e, per precedente infusione di linfociti del donatore, devono essere trascorse almeno 4 settimane
• Per i partecipanti che hanno precedentemente ricevuto immunoterapia, devono essere trascorsi almeno 60 giorni
• Peso di almeno 40 kg
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione

• Infezione grave attiva non controllata da antibiotici orali o EV
• Neoplasia secondaria attiva diversa dal cancro della pelle (carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose) che, a giudizio dello sperimentatore, ridurrà la sopravvivenza a meno di 1 anno
• Partecipanti con malattia psichiatrica che limiterebbe l'aderenza ai requisiti dello studio
• Malattia del SNC non trattata. I partecipanti con malattia del SNC controllata possono essere inclusi (definita come asintomatica e con SNC libero da coinvolgimento leucemico)
• Carica virale HIV rilevabile nei 6 mesi precedenti. I partecipanti con anamnesi nota di HIV devono eseguire il test della carica virale prima dell'arruolamento nello studio.
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio: infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia classificazione New York Heart Association Classe > II, aritmia pericolosa per la vita non controllata, ictus cerebrale o attacco ischemico transitorio
• QTc utilizzando la correzione di Friderica (QTcF) >450 msec
• Anamnesi personale o familiare di sindrome del QT lungo
• Cirrosi con punteggio Child-Pugh di B o C
• Partecipanti con epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B con DNA del virus dell'epatite B rilevabile mediante PCR) o infezione da epatite C (definita come presenza di RNA del virus dell'epatite C rilevabile mediante PCR)