Epetraborole chez les patients atteints d'une maladie pulmonaire à Mycobacterium abscessus (REBOUND)

Critères d'inclusion :

1. Patients de sexe masculin ou féminin âgés de 18 ans ou plus.
2. Disposés et capables de fournir un consentement éclairé écrit.

3. Patients atteints d'une maladie pulmonaire à MABc, répondant aux critères suivants : (a) Microbiologiques, (b) Cliniques, (c) Radiographiques

   a. Critères microbiologiques : i. Documentation d'au moins 1 prélèvement respiratoire positif pour MABc avant l'étude (expectoration ou prélèvement bronchique profond) réalisé selon les soins standard dans les 6 mois précédant la signature du formulaire de consentement.

   ii. Au moins 1 échantillon d'expectoration expectorée ou induite positif pour MABc au dépistage.
   b. Critères cliniques : Au moins 2 des symptômes cliniques rapportés par le patient suivants : i. Douleur thoracique ii. Toux chronique iii. Expectoration de sang iv. Fatigue v. Fièvre (documentée par thermomètre) vi. Production de mucus (expectoration) vii. Sueurs nocturnes (transpiration abondante sans autre étiologie évidente, par ex. périménopause) viii. Perte d'appétit ix. Essoufflement x. Perte de poids (involontaire, supérieure à 5 % du poids habituel en 6 à 12 mois) c.
   Critères radiographiques : Scanner thoracique sans contraste réalisé dans les 4 mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) (scanner thoracique pré-étude) ou pendant la période de dépistage (scanner thoracique de dépistage) avec des anomalies compatibles avec une maladie pulmonaire à MABc (MABc-LD) selon l'interprétation locale (par ex. investigateur ou radiologue local).

4. Patients qui, selon l'avis de l'investigateur, ne nécessiteront pas l'initiation d'un traitement antibiotique guidé par les recommandations pour le traitement de la MABc-LD dans les 6 prochains mois, et pour qui un délai, afin que le sujet puisse participer à un essai clinique contrôlé par placebo, est considéré à la fois raisonnable et cliniquement acceptable.

5. Patients disposés à se conformer à toutes les activités et procédures de l'étude tout au long de sa durée.

   1. Les patients doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception efficace, le cas échéant, comme suit : Les femmes en âge de procréer (FOCP ; définies dans l'Annexe 1, Exigences de contraception) doivent s'engager à l'abstinence sexuelle ou à l'utilisation d'au moins 2 méthodes de contraception médicalement acceptées et efficaces (définies dans les Exigences de contraception) du dépistage jusqu'à la visite de fin d'étude (EOS).
   2. Les hommes sexuellement actifs avec une FOCP doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière efficace (définie dans les Exigences de contraception) du dépistage jusqu'à la visite de fin d'étude (EOS).
6. Patients dont on estime qu'ils survivront avec une thérapie antimycobactérienne continue et des soins de soutien appropriés du dépistage jusqu'à la visite de suivi à long terme (LFU), selon le jugement de l'Investigator.

Critères d'exclusion :

1. Patients présentant, au dépistage ou au moment de la randomisation, toute maladie ou condition suspectée ou confirmée qui, selon l'avis de l'Investigator, pourrait fausser l'évaluation de la réponse clinique basée sur les symptômes, y compris, mais sans s'y limiter, les suivantes :

   • Présence radiographique de maladie cavitaire (définie comme un patient avec une ou plusieurs cavités de diamètre interne >2 cm)
   • Fibrose kystique ou autres troubles héréditaires du dysfonctionnement ciliaire des voies respiratoires (par ex., dyskinésie ciliaire primitive)
   • Mycose broncho-pulmonaire allergique active
   • Chirurgie pulmonaire anticipée ou planifiée pour le traitement de la maladie pulmonaire à MABc
   • Infection disséminée à MABc, ou autre source d'infection non pulmonaire connue ou suspectée (par ex., endocardite infectieuse, ostéomyélite, méningite, ou infection des voies urinaires) nécessitant une antibiothérapie non étudiée
   • Infection pulmonaire concomitante nécessitant une antibiothérapie, y compris une infection causée par des champignons, des virus, des mycobactéries non MABc (par ex., Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, complexe Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii), ou d'autres bactéries (par ex., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Note : Les patients atteints d'une maladie pulmonaire à MABc et d'une infection pulmonaire non MABc concomitante nécessitant une antibiothérapie doivent avoir terminé le traitement antimicrobien pour l'infection non MABc avant la randomisation.
   Les patients dont les cultures d'échantillons respiratoires contiennent la croissance d'organismes non MABc considérés par l'Investigator comme des colonisateurs des voies respiratoires et qui ne nécessitent ni ne reçoivent de traitement antimicrobien spécifique peuvent rester éligibles.
   L'Investigator doit discuter de tels cas avec l'Investigator de l'étude avant la randomisation et fournir une justification de l'éligibilité à l'étude dans le document source.

2. Patients sous brensocatib qui n'ont pas été sous une dose stable pendant au moins 12 semaines.
3. Patients présentant une tumeur maligne pulmonaire active (primaire ou métastatique) ou toute tumeur maligne qui a nécessité ou nécessiterait une chimiothérapie ou une radiothérapie dans l'année précédant la randomisation jusqu'à la visite de suivi à long terme (LFU).
4. Patients avec une clairance de la créatinine (CrCl) <30 mL/min, estimée par la formule de Cockcroft-Gault, au dépistage : CrCl estimée (mL/min) = (140 - Âge [années]) × Poids corporel réel [kg] × [0,85 si Femme]) / (72 × Créatinine sérique [mg/dL]).

5. Patients présentant l'une des constatations hématologiques suivantes :

   1. Hémoglobine <11,0 g/dL ou <6,83 mmol/L.
   2. Don de sang ou de plasma dans les 28 jours précédant la randomisation ; ou perte de sang symptomatique ou hémorragie dans les 28 jours précédant la randomisation.
   3. Trouble préexistant (congénital ou acquis) de l'hématopoïèse qui pourrait aggraver considérablement l'effet de l'EBO sur les taux d'hémoglobine ou potentiellement empêcher la récupération de l'hémoglobine après l'arrêt du traitement, par exemple, thalassémie, drépanocytose, anémie hémolytique, syndromes d'insuffisance médullaire héréditaires, troubles myélodysplasiques ou myéloprolifératifs, transplantation de moelle osseuse.
6. Patients présentant une hémoptysie sévère dans les 28 jours précédant la randomisation, définie comme >100 mL (environ >7 cuillères à soupe de sang) sur toute période de 24 heures.
7. Patients présentant une insuffisance hépatique sévère, mise en évidence par une alanine aminotransférase (ALT) ou une aspartate aminotransférase (AST) >3 × la limite supérieure de la normale (ULN) ou une bilirubine totale >2 × ULN, ou des signes cliniques de cirrhose ou de maladie hépatique terminale (par ex., ascite, encéphalopathie hépatique).
8. Patients enceintes ou allaitantes.
9. Patients avec un intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) moyen >500 msec sur l'ECG à 12 dérivations au dépistage.

10. Patients présentant une immunodéficience ou un état d'immunodépression et un risque d'infection pulmonaire opportuniste, y compris :

    • Antécédents de transplantation pulmonaire
    • Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) plus soit une maladie définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) active au cours des 12 derniers mois, soit un nombre connu de cellules CD4 (cluster de différenciation 4) <200/mm3 au cours des 12 derniers mois
    • Neutropénie au dépistage (numération absolue des neutrophiles <1 000 neutrophiles/mm3)
    • Utilisation d'une thérapie immunosuppressive au dépistage qui, selon l'avis de l'Investigator, peut exposer le patient à un risque d'infection pulmonaire opportuniste, y compris les médicaments contre le rejet de greffe et les corticostéroïdes systémiques chroniques définis comme ≥15 mg/jour de prednisone ou équivalent systémique pendant >4 semaines.
11. Patients avec un démarrage anticipé d'une nouvelle thérapie antimycobactérienne non étudiée à administrer à tout moment entre le dépistage et la fin du traitement (EOT).
12. Patients ayant participé à un essai clinique d'un agent expérimental dans les 30 jours (ou 5 demi-vies, selon la période la plus longue) précédant le dépistage.
13. Patients ayant déjà été exposés à l'épetraborole.
14. Patients présentant toute condition qui, selon l'avis de l'Investigator, interfère avec la capacité de mener l'étude en toute sécurité ou d'adhérer aux exigences de l'étude, y compris l'incapacité ou le refus du patient de se conformer à toutes les évaluations et visites de l'étude.
15. Patients présentant une hypersensibilité à tout excipient de l'EBO (par ex., cellulose microcristalline, dioxyde de silicium colloïdal, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, alcool polyvinylique, dioxyde de titane, polyéthylène glycol, talc).
16. Patients avec des antécédents de pneumopathie interstitielle à éosinophiles.

Pour les besoins d'éligibilité, les signes vitaux, les tests de laboratoire clinique et les ECG peuvent être répétés une fois si un résultat anormal est observé lors de la lecture initiale pendant le dépistage.