Epetraborol en pacientes con enfermedad pulmonar por Mycobacterium abscessus (REBOUND)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de sexo masculino o femenino de 18 años de edad o más.
2. Dispuestos y capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito.

3. Pacientes con enfermedad pulmonar por MABc, que cumplan lo siguiente (a) Microbiológico, (b) Clínico, (c) Radiológico

   a. Criterios microbiológicos: i. Documentación de al menos 1 muestra respiratoria positiva para MABc pre-estudio (esputo o muestra bronquial profunda) recolectada según el estándar de atención dentro de los 6 meses previos a la firma del formulario de consentimiento.

   ii. Al menos 1 muestra de esputo expectorado o inducido positiva para MABc durante el cribado. b. Criterios clínicos: Al menos 2 de los siguientes síntomas clínicos reportados por el paciente: i. Dolor torácico ii. Tos crónica iii. Expectoración con sangre iv. Fatiga v. Fiebre (documentada por termómetro) vi. Producción de moco (esputo) vii. Sudores nocturnos (sudoración profusa sin otra etiología obvia, p. ej., perimenopausia) viii. Falta de apetito ix. Dificultad para respirar x. Pérdida de peso (involuntaria, más del 5% del peso habitual en 6 a 12 meses) c. Criterios radiológicos: Tomografía computarizada de tórax sin contraste dentro de los 4 meses previos a la firma del ICF (TC de tórax pre-estudio) o dentro del Periodo de Cribado (TC de tórax de cribado) con anomalías consistentes con enfermedad pulmonar por MABc según la interpretación local (p. ej., Investigador o radiólogo local).

4. Pacientes que, en opinión del investigador, no requerirán el inicio de terapia antibiótica dirigida por guías para el tratamiento de la enfermedad pulmonar por MABc en los próximos 6 meses, y para quienes un retraso, con el fin de que el sujeto participe en un ensayo clínico controlado con placebo, se considera tanto razonable como clínicamente aceptable.

5. Pacientes que estén dispuestos a cumplir con todas las actividades y procedimientos del estudio durante toda la duración del estudio.

   1. Los pacientes deben aceptar utilizar un método anticonceptivo efectivo, si corresponde, de la siguiente manera: Las mujeres con potencial de gestación (FOCPs; definidas en el Apéndice 1, Requisitos de Anticoncepción) deben comprometerse a la abstinencia sexual o al uso de al menos 2 métodos anticonceptivos médicamente aceptados y efectivos (definidos en los Requisitos de Anticoncepción) desde el Cribado hasta la Visita de EOS.
   2. Los hombres sexualmente activos con una FOCP deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera efectivo (definido en los Requisitos de Anticoncepción) desde el Cribado hasta la Visita de EOS.
6. Pacientes que se espera que sobrevivan con terapia antimicobacteriana continua y cuidados de apoyo apropiados desde el Cribado hasta la Visita de LFU, según el criterio del Investigador.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con presencia de cualquier enfermedad o condición sospechada o confirmada en el Cribado o al momento de la aleatorización que, en opinión del Investigador, pueda confundir la evaluación de la respuesta clínica basada en síntomas, incluyendo, pero no limitándose a, lo siguiente:

   • Presencia radiológica de enfermedad cavitaria (definida como un paciente con una o más cavidades >2 cm de diámetro interno)
   • Fibrosis quística u otros trastornos hereditarios de disfunción ciliar de las vías respiratorias (p. ej., discinesia ciliar primaria)
   • Micosis broncopulmonar alérgica activa
   • Cirugía pulmonar anticipada o planificada para el tratamiento de la enfermedad pulmonar por MABc
   • Infección diseminada por MABc, u otra fuente de infección no pulmonar conocida o sospechada (p. ej., endocarditis infecciosa, osteomielitis, meningitis o infección del tracto urinario) que requiera terapia antimicrobiana no incluida en el estudio
   • Infección pulmonar concomitante que requiera terapia antimicrobiana, incluyendo infección causada por hongos, virus, micobacterias no MABc (p. ej., Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii) u otras bacterias (p. ej., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Nota: Los pacientes con enfermedad pulmonar por MABc e infección pulmonar concomitante no MABc que requiera terapia antimicrobiana deben completar el tratamiento antimicrobiano para la infección no MABc antes de la aleatorización. Los pacientes con cultivos de muestras respiratorias que contengan crecimiento de organismos no MABc que sean considerados por el Investigador como colonizadores del tracto respiratorio y que no requieran o reciban terapia antimicrobiana específica pueden seguir siendo elegibles. El Investigador debe discutir dichos casos con el Investigador del Estudio antes de la aleatorización y proporcionar la justificación de la elegibilidad para el estudio en el documento fuente.

2. Pacientes en brensocatib que no hayan estado en una dosis estable durante al menos 12 semanas.
3. Pacientes con malignidad pulmonar activa (primaria o metastásica) o cualquier malignidad que haya requerido o requeriría quimioterapia o radioterapia dentro del año previo a la aleatorización hasta la Visita de LFU.
4. Pacientes con aclaramiento de creatinina (CrCl) de <30 mL/min, estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault, en el Cribado: CrCl estimado (mL/min) = (140 - Edad [años]) × Peso Corporal Real [kg] × [0,85 si es Mujer]) / (72 × Creatinina Sérica [mg/dL]).

5. Pacientes con cualquiera de los siguientes hallazgos hematológicos:

   1. Hemoglobina <11,0 g/dL o <6,83 mmol/L.
   2. Donación de sangre o plasma dentro de los 28 días previos a la aleatorización; o pérdida sintomática de sangre o hemorragia dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
   3. Trastorno preexistente (congénito o adquirido) de la hematopoyesis que podría empeorar sustancialmente el efecto de EBO en los niveles de hemoglobina o potencialmente impedir la recuperación de la hemoglobina tras el cese del tratamiento, por ejemplo, talasemia, enfermedad de células falciformes, anemia hemolítica, síndromes de fallo medular hereditarios, trastornos mielodisplásicos o mieloproliferativos, trasplante de médula ósea.
6. Pacientes con hemoptisis grave dentro de los 28 días previos a la aleatorización, definida como >100 mL (aproximadamente >7 cucharadas de sangre) en cualquier período de 24 horas.
7. Pacientes con insuficiencia hepática grave, evidenciada por alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) >3 × límite superior de la normalidad (ULN) o bilirrubina total >2 × ULN, o signos clínicos de cirrosis o enfermedad hepática en etapa terminal (p. ej., ascitis, encefalopatía hepática).
8. Pacientes embarazadas o en período de lactancia.
9. Pacientes con un intervalo QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) >500 mseg basado en un ECG de 12 derivaciones en el Cribado.

10. Pacientes con inmunodeficiencia o una condición de inmunocompromiso y riesgo de infección pulmonar oportunista, incluyendo:

    • Antecedentes de trasplante de pulmón
    • Antecedentes conocidos de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) más una enfermedad definitoria de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) activa en los últimos 12 meses, o un recuento conocido de diferenciación 4 (CD4) <200/mm3 dentro de los últimos 12 meses
    • Neutropenia en el Cribado (recuento absoluto de neutrófilos <1.000 neutrófilos/mm3)
    • Uso de terapia inmunosupresora en el Cribado que, en opinión del Investigador, pueda poner al paciente en riesgo de una infección pulmonar oportunista, incluyendo medicación para el rechazo de trasplante y corticosteroides sistémicos crónicos definidos como ≥15 mg/día de prednisona o equivalente sistémico durante >4 semanas.
11. Pacientes con inicio anticipado de nueva terapia antimicobacteriana no incluida en el estudio que se administrará en cualquier momento entre el Cribado y el EOT.
12. Pacientes que hayan participado en un ensayo clínico de un agente en investigación dentro de los 30 días (o 5 vidas medias, lo que sea más largo) previos al Cribado.
13. Pacientes con cualquier exposición previa a epetraborol.
14. Pacientes con cualquier condición que, en opinión del Investigador, interfiera con la capacidad de completar el estudio de manera segura o adherirse a los requisitos del estudio, incluida la incapacidad o falta de voluntad del paciente para cumplir con todas las evaluaciones y visitas del estudio.
15. Pacientes con hipersensibilidad a cualquier excipiente de EBO (p. ej., celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa sódica, estearato de magnesio, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, polietilenglicol, talco).
16. Pacientes con antecedentes de neumonitis intersticial eosinofílica.

Para fines de elegibilidad, los signos vitales, las pruebas de laboratorio clínico y los ECG pueden repetirse una vez si se observa un resultado anormal en la lectura inicial durante el Cribado.