Epetraborol bei Patienten mit Lungenkrankheit durch Mycobacterium abscessus (REBOUND)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten, die 18 Jahre oder älter sind.
2. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu erteilen.

3. Patienten mit MABc-Lungenerkrankung, die die folgenden Kriterien erfüllen: (a) Mikrobiologische, (b) Klinische, (c) Radiologische

   a. Mikrobiologische Kriterien: i. Nachweis mindestens einer prästudienbezogenen MABc-positiven respiratorischen Probe (Sputum oder tiefe Bronchialprobe), die innerhalb von 6 Monaten vor Unterzeichnung der Einwilligungserklärung nach Standardversorgung entnommen wurde.

   ii. Mindestens eine Screening-MABc-positive expectorierte oder induzierte Sputumprobe.
   b. Klinische Kriterien: Mindestens 2 der folgenden patientenberichteten klinischen Symptome: i. Brustschmerzen ii. Chronischer Husten iii. Bluthusten iv. Müdigkeit v. Fieber (durch Thermometer dokumentiert) vi. Schleim (Sputum) -Produktion vii. Nachtschweiß (durchdringendes Schwitzen ohne andere offensichtliche Ätiologie, z.B. perimenopausal) viii. Schlechter Appetit ix. Atemnot x. Gewichtsverlust (unbeabsichtigt, mehr als 5% des üblichen Gewichts in 6 bis 12 Monaten) c. Radiologische Kriterien: Nicht-kontrastverstärkte Thorax-CT innerhalb von 4 Monaten vor Unterzeichnung der ICF (prästudienbezogene Thorax-CT) oder innerhalb der Screening-Periode (Screening-Thorax-CT) mit Auffälligkeiten, die mit MABc-LD vereinbar sind, basierend auf lokaler Interpretation (z.B. Prüfarzt oder lokaler Radiologe).

4. Patienten, die nach Meinung des Prüfarztes innerhalb der nächsten 6 Monate keine Einleitung einer leitliniengerechten Antibiotikatherapie zur Behandlung von MABc-LD benötigen und für die eine Verzögerung, um an einer placebokontrollierten klinischen Studie teilzunehmen, als sowohl angemessen als auch klinisch akzeptabel erachtet wird.

5. Patienten, die bereit sind, während der gesamten Studiendauer an allen Studienaktivitäten und -verfahren teilzunehmen.

   1. Patienten müssen, falls zutreffend, einer wirksamen Methode der Empfängnisverhütung zustimmen, wie folgt: Frauen im gebärfähigen Alter (FOCPs; definiert in Anhang 1, Verhütungsanforderungen) müssen sich entweder zur sexuellen Enthaltsamkeit oder zur Verwendung mindestens zweier medizinisch anerkannter, wirksamer Methoden der Empfängnisverhütung (definiert in den Verhütungsanforderungen) vom Screening bis zum EOS-Besuch verpflichten.
   2. Männer, die sexuell aktiv mit einer FOCP sind, müssen sich zur Verwendung einer wirksamen Barrieremethode der Empfängnisverhütung (definiert in den Verhütungsanforderungen) vom Screening bis zum EOS-Besuch verpflichten.
6. Patienten, von denen nach Einschätzung des Prüfarztes erwartet wird, dass sie mit fortgesetzter antimykobakterieller Therapie und angemessener unterstützender Betreuung vom Screening bis zum LFU-Besuch überleben werden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit dem Vorliegen einer vermuteten oder bestätigten Erkrankung oder eines Zustands beim Screening oder zum Zeitpunkt der Randomisierung, die nach Meinung des Prüfarztes die Bewertung des symptombezogenen klinischen Ansprechens verfälschen könnten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

   • Radiologisches Vorliegen einer kavernösen Erkrankung (definiert als Patient mit einer oder mehreren Kavernen >2 cm Innendurchmesser)
   • Zystische Fibrose oder andere vererbte Störungen der Zilienfunktion der Atemwege (z.B. primäre ziliäre Dyskinesie)
   • Aktive allergische bronchopulmonale Mykose
   • Erwartete oder geplante Lungenchirurgie zur Behandlung der MABc-Lungenerkrankung
   • Disseminierte MABc-Infektion oder andere bekannte oder vermutete nicht-pulmonale Infektionsquelle (z.B. infektiöse Endokarditis, Osteomyelitis, Meningitis oder Harnwegsinfektion), die eine nicht-studienbezogene antimikrobielle Therapie erfordert
   • Begleitende pulmonale Infektion, die eine antimikrobielle Therapie erfordert, einschließlich Infektionen durch Pilze, Viren, nicht-MABc-Mykobakterien (z.B. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii) oder andere Bakterien (z.B. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Hinweis: Patienten mit MABc-Lungenerkrankung und begleitender nicht-MABc-Lungeninfektion, die eine antimikrobielle Therapie erfordert, müssen die antimikrobielle Behandlung der nicht-MABc-Infektion vor der Randomisierung abschließen. Patienten mit respiratorischen Probenkulturen, die Wachstum von nicht-MABc-Organismen enthalten, die vom Prüfarzt als Besiedler der Atemwege eingestuft werden und die keine spezifische antimikrobielle Therapie benötigen oder erhalten, können weiterhin teilnahmeberechtigt bleiben. Der Prüfarzt sollte solche Fälle vor der Randomisierung mit dem Studienleiter besprechen und die Begründung für die Studienteilnahmeberechtigung im Quelldokument angeben.

2. Patienten unter Brensocatib, die nicht mindestens 12 Wochen lang eine stabile Dosis eingenommen haben.
3. Patienten mit aktiver pulmonaler Malignität (primär oder metastatisch) oder jeglicher Malignität, die innerhalb von 1 Jahr vor der Randomisierung bis zum LFU-Besuch eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erforderte oder erfordern würde.
4. Patienten mit einer Kreatinin-Clearance (CrCl) von <30 mL/min, geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Formel, beim Screening: Geschätzte CrCl (mL/min) = (140 - Alter [Jahre]) × tatsächliches Körpergewicht [kg] × [0,85 wenn weiblich]) / (72 × Serumkreatinin [mg/dL]).

5. Patienten mit einem der folgenden hämatologischen Befunde:

   1. Hämoglobin <11,0 g/dL oder <6,83 mmol/L.
   2. Spende von Blut oder Plasma innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung; oder symptomatischer Blutverlust oder Blutung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung.
   3. Vorbestehende (angeborene oder erworbene) Störung der Hämatopoese, die die Wirkung von EBO auf die Hämoglobinspiegel erheblich verschlechtern oder möglicherweise die Hämoglobin-Erholung nach Behandlungsabbruch verhindern könnte, zum Beispiel Thalassämie, Sichelzellenanämie, hämolytische Anämie, vererbte Knochenmarkversagenssyndrome, myelodysplastische oder myeloproliferative Störungen, Knochenmarktransplantation
6. Patienten mit schwerer Hämoptyse innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, definiert als >100 mL (etwa >7 EL Blut) über einen beliebigen 24-Stunden-Zeitraum.
7. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, nachgewiesen durch Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) >3 × obere Normgrenze (ULN) oder Gesamtbilirubin >2 × ULN, oder klinischen Anzeichen von Zirrhose oder terminaler Lebererkrankung (z.B. Aszites, hepatische Enzephalopathie).
8. Patienten, die schwanger sind oder stillen.
9. Patienten mit einem mittleren QT-Intervall, korrigiert nach Fridericia-Formel (QTcF) >500 msec basierend auf 12-Kanal-EKG beim Screening.

10. Patienten mit einer Immunschwäche oder einem immungeschwächten Zustand und Risiko für eine opportunistische pulmonale Infektion, einschließlich:

    • Anamnese einer Lungentransplantation
    • Bekannte Anamnese einer HIV-Infektion plus entweder einer aktiven AIDS-definierenden Erkrankung in den letzten 12 Monaten oder einer bekannten CD4-Zahl <200/mm3 innerhalb der letzten 12 Monate
    • Neutropenie beim Screening (absolute Neutrophilenzahl <1.000 Neutrophile/mm3)
    • Verwendung einer immunsuppressiven Therapie beim Screening, die nach Meinung des Prüfarztes den Patienten einem Risiko für eine opportunistische pulmonale Infektion aussetzen könnte, einschließlich Transplantatabstoßungsmedikation und chronischer systemischer Kortikosteroide, definiert als ≥15 mg/Tag Prednison oder systemisches Äquivalent für >4 Wochen.
11. Patienten mit einem erwarteten Beginn einer neuen nicht-studienbezogenen antimykobakteriellen Therapie, die zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen Screening und EOT verabreicht werden soll.
12. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen (oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) vor dem Screening an einer klinischen Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen haben.
13. Patienten mit jeglicher früheren Exposition gegenüber Epetraborole.
14. Patienten mit jeglichem Zustand, der nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit beeinträchtigt, die Studie sicher abzuschließen oder die Studienanforderungen einzuhalten, einschließlich der Unfähigkeit oder Unwilligkeit des Patienten, alle Studienbewertungen und -besuche einzuhalten.
15. Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber einem EBO-Hilfsstoff (z.B. mikrokristalline Cellulose, kolloidales Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, Polyvinylalkohol, Titandioxid, Polyethylenglykol, Talkum).
16. Patienten mit einer Anamnese von eosinophiler interstitieller Pneumonitis

Für die Teilnahmeberechtigung können Vitalparameter, klinische Labortests und EKGs einmal wiederholt werden, wenn beim initialen Ablesen während des Screenings ein abnormales Ergebnis beobachtet wird.