Epetraborole hos patienter med Mycobacterium Abscessus-lungesygdom (REBOUND)

Inklusionskriterier:

1. Mandlige eller kvindelige patienter, der er 18 år eller ældre.
2. Villige og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.

3. Patienter med MABc-lungesygdom, der opfylder følgende (a) Mikrobiologiske, (b) Kliniske, (c) Radiografiske kriterier:

   a. Mikrobiologiske kriterier: i. Dokumentation af mindst 1 præ-studie MABc-positivt respiratorisk prøve (sputum eller dyb bronkialprøve) indsamlet i henhold til standard praksis inden for 6 måneder før underskrivelse af samtykkeerklæringen.

   ii. Mindst 1 screenings MABc-positivt ekspekteret eller induceret sputumprøve.
   b. Kliniske kriterier: Mindst 2 af følgende patientrapporterede kliniske symptomer: i. Brystsmerter ii. Kronisk hoste iii. Ophostning af blod iv. Træthed v. Feber (dokumenteret med termometer) vi. Sputumproduktion vii. Nattesved (gennemblødende svedudbrud uden anden åbenbar årsag, f.eks. perimenopausalt) viii. Dårlig appetit ix. Åndenød x. Vægttab (utilsigtet, mere end 5% af sædvanlig vægt på 6 til 12 måneder)
   c. Radiografiske kriterier: Ikke-kontrastforstærket CT-scanning af brystkassen inden for 4 måneder før underskrivelse af ICF (præ-studie bryst-CT) eller inden for screeningsperioden (screenings bryst-CT) med abnormiteter i overensstemmelse med MABc-LD baseret på lokal fortolkning (f.eks. undersøger eller lokal radiolog).

4. Patienter, der efter undersøgerens skøn ikke vil kræve påbegyndelse af retningslinjedirekteret antibiotikabehandling for behandling af MABc-LD inden for de næste 6 måneder, og for hvem en udsættelse, for at patienten kan deltage i en placebokontrolleret klinisk undersøgelse, anses for både rimelig og klinisk acceptabel.

5. Patienter, der er villige til at overholde alle undersøgelsens aktiviteter og procedurer gennem hele undersøgelsens varighed.

   1. Patienter skal acceptere at anvende en effektiv præventionsmetode, hvis relevant, som følger: Kvinder i den fødedygtige alder (FOCPs; defineret i Bilag 1, Præventionskrav) skal forpligte sig til enten seksuel afholdenhed eller brug af mindst 2 medicinsk accepterede, effektive præventionsmetoder (defineret i Præventionskrav) fra screening gennem EOS-besøget
   2. Mænd, der er seksuelt aktive med en FOCP, skal acceptere at bruge en effektiv barrieremetode til prævention (defineret i Præventionskrav) fra screening gennem EOS-besøget
6. Patienter, der forventes at overleve med fortsat antimykobakteriel terapi og passende støttende behandling fra screening gennem LFU-besøget, efter undersøgerens skøn.

Eksklusionskriterier:

1. Patienter med tilstedeværelse af enhver mistænkt eller bekræftet sygdom eller tilstand ved screening eller randomiseringstidspunktet, der efter undersøgerens skøn kan forvirre vurderingen af symptombaseret klinisk respons, herunder, men ikke begrænset til, følgende:

   • Radiografisk tilstedeværelse af kavitær sygdom (defineret som en patient med en eller flere kaviteter >2 cm indvendig diameter)
   • Cystisk fibrose eller andre arvelige lidelser med luftvejsciliedysfunktion (f.eks. primær ciliedyskinesi)
   • Aktiv allergisk bronkopulmonal mykose
   • Forventet eller planlagt lungekirurgi til behandling af MABc-lungesygdom
   • Dissemineret MABc-infektion eller anden kendt eller mistænkt ikke-pulmonal infektionskilde (f.eks. infektiv endokarditis, osteomyelitis, meningitis eller urinvejsinfektion), der kræver ikke-undersøgelsesrelateret antimikrobiel terapi
   • Samtidig lungeinfektion, der kræver antimikrobiel terapi, herunder infektion forårsaget af svampe, vira, ikke-MABc-mykobakterier (f.eks. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii) eller andre bakterier (f.eks. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Bemærk: Patienter med MABc-lungesygdom og samtidig ikke-MABc-lungeinfektion, der kræver antimikrobiel terapi, skal afslutte den antimikrobielle behandling for den ikke-MABc-infektion før randomisering.
   Patienter med respiratoriske prøvekulturer, der indeholder vækst af ikke-MABc-organismer, som efter undersøgerens skøn er kolonisatorer i luftvejene, og som ikke kræver eller modtager specifik antimikrobiel terapi, kan forblive berettigede.
   Undersøgeren bør diskutere sådanne tilfælde med studiens hovedundersøger før randomisering og give begrundelse for undersøgelsesberettigelse i kildedokumentet.

2. Patienter på brensocatib, der ikke har været på en stabil dosis i mindst 12 uger.
3. Patienter med aktiv lungekræft (primær eller metastatisk) eller enhver kræft, der krævede eller ville kræve kemoterapi eller stråleterapi inden for 1 år før randomisering gennem LFU-besøget.
4. Patienter med kreatininclearance (CrCl) på <30 mL/min, estimeret ved Cockcroft-Gault-formlen, ved screening: Estimerede CrCl (mL/min) = (140 - Alder [år]) × Faktisk kropsvægt [kg] × [0,85 hvis kvinde]) / (72 × Serumkreatinin [mg/dL]).

5. Patienter med nogen af følgende hematologiske fund:

   1. Hæmoglobin <11,0 g/dL eller <6,83 mmol/L.
   2. Blod- eller plasmadonation inden for 28 dage før randomisering; eller symptomatisk blodtab eller blødning inden for 28 dage før randomisering.
   3. Eksisterende (medfødt eller erhvervet) forstyrrelse af hæmatopoese, der væsentligt kunne forværre EBO's effekt på hæmoglobinniveauer eller potentielt forhindre hæmoglobin-genopretning efter behandlingsophør, for eksempel thalassæmi, seglcelleanæmi, hæmolytisk anæmi, arvelige knoglemarvssvigtssyndromer, myelodysplastiske eller myeloproliferative lidelser, knoglemarvstransplantation
6. Patienter med kraftig hæmoptyse inden for 28 dage før randomisering, defineret som >100 mL (ca. >7 spsk blod) over ethvert 24-timers periode.
7. Patienter med svær leversvigt, dokumenteret ved alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) >3 × øvre normalgrænse (ULN) eller totalt bilirubin >2 × ULN, eller kliniske tegn på cirrose eller terminal leversygdom (f.eks. ascites, hepatisk encefalopati).
8. Patienter, der er gravide eller ammer.
9. Patienter med et gennemsnitligt QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >500 msek baseret på 12-leds EKG ved screening.

10. Patienter med immundefekt eller et immunkompromitteret tilstand og risiko for en opportunistisk lungeinfektion, herunder:

    • Historie med lunge transplantation
    • Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion plus enten en aktiv acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-definerende sygdom inden for de sidste 12 måneder, eller et kendt cluster of differentiation 4 (CD4) tal <200/mm3 inden for de sidste 12 måneder
    • Neutropeni ved screening (absolut neutrofiltal <1.000 neutrofiler/mm3)
    • Brug af immundæmpende terapi ved screening, der efter undersøgerens skøn kan udsætte patienten for risiko for en opportunistisk lungeinfektion, herunder transplantatafstødningsmedicin og kronisk systemisk kortikosteroid defineret som ≥15 mg/dag af prednison eller systemisk ækvivalent i >4 uger.
11. Patienter med forventet start på ny ikke-undersøgelsesrelateret antimykobakteriel terapi, der skal administreres på ethvert tidspunkt mellem screening og EOT.
12. Patienter, der har deltaget i en klinisk undersøgelse af et undersøgelsespræparat inden for 30 dage (eller 5 halveringstider, hvad end der er længst) før screening.
13. Patienter med tidligere eksponering for epetraborole.
14. Patienter med enhver tilstand, der efter undersøgerens skøn forstyrrer evnen til sikkert at gennemføre undersøgelsen eller overholde undersøgelseskrav, herunder patientens manglende evne eller uvillighed til at overholde alle undersøgelsesvurderinger og besøg.
15. Patienter med overfølsomhed over for ethvert EBO-hjælpestof (f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, kolloidalt siliciumdioxid, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat, polyvinylalkohol, titandioxid, polyethylenglycol, talkum).
16. Patienter med historie med eosinofil interstitiel pneumonitis

Med henblik på berettigelse kan vitale tegn, kliniske laboratorieprøver og EKG'er gentages én gang, hvis et unormalt resultat observeres ved den indledende aflæsning under screening.