Epetraborol u pacjentów z chorobą płuc wywołaną przez Mycobacterium abscessus (REBOUND)

Kryteria włączenia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku 18 lat lub starsi.
2. Chętni i zdolni do udzielenia pisemnej świadomej zgody.

3. Pacjenci z chorobą płucną wywołaną przez MABc, spełniający następujące kryteria: (a) mikrobiologiczne, (b) kliniczne, (c) radiologiczne

   a. Kryteria mikrobiologiczne: i. Udokumentowanie co najmniej jednego przedbadawczego próbki oddechowej (plwociny lub głębokiej próbki oskrzelowej) dodatniej na MABc, pobranej zgodnie ze standardem opieki w ciągu 6 miesięcy przed podpisaniem formularza zgody.

   ii. Co najmniej jedna próbka plwociny odkrztuszanej lub indukowanej dodatnia na MABc w okresie badań przesiewowych. b. Kryteria kliniczne: Co najmniej 2 z następujących objawów klinicznych zgłaszanych przez pacjenta: i. Ból w klatce piersiowej ii. Przewlekły kaszel iii. Odkrztuszanie krwi iv. Zmęczenie v. Gorączka (udokumentowana termometrem) vi. Produkcja śluzu (plwociny) vii. Nocne poty (obfite pocenie się bez innej oczywistej etiologii, np. okołomenopauzalnej) viii. Słaby apetyt ix. Duszność x. Utrata masy ciała (niezamierzona, więcej niż 5% zwykłej masy ciała w ciągu 6 do 12 miesięcy) c. Kryteria radiologiczne: Tomografia komputerowa klatki piersiowej bez kontrastu wykonana w ciągu 4 miesięcy przed podpisaniem formularza świadomej zgody (przedbadawcza TK klatki piersiowej) lub w okresie badań przesiewowych (badania przesiewowe TK klatki piersiowej) z nieprawidłowościami zgodnymi z MABc-LD w ocenie lokalnej (np. badacza lub lokalnego radiologa).

4. Pacjenci, którzy zdaniem badacza nie będą wymagać rozpoczęcia leczenia antybiotykami zgodnie z wytycznymi w leczeniu MABc-LD w ciągu najbliższych 6 miesięcy, i dla których opóźnienie, aby pacjent mógł uczestniczyć w kontrolowanym placebo badaniu klinicznym, jest uznawane za zarówno rozsądne, jak i klinicznie akceptowalne.

5. Pacjenci, którzy są gotowi przestrzegać wszystkich działań i procedur badawczych przez cały czas trwania badania.

   1. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji, jeśli dotyczy, w następujący sposób: Kobiety w wieku rozrodczym (FOCP; zdefiniowane w Załączniku 1, Wymagania dotyczące antykoncepcji) muszą zobowiązać się do abstynencji seksualnej lub stosowania co najmniej 2 medycznie akceptowanych, skutecznych metod antykoncepcji (zdefiniowanych w Wymaganiach dotyczących antykoncepcji) od badań przesiewowych do wizyty końcowej badania
   2. Mężczyźni aktywni seksualnie z FOCP muszą zgodzić się na stosowanie skutecznej barierowej metody antykoncepcji (zdefiniowanej w Wymaganiach dotyczących antykoncepcji) od badań przesiewowych do wizyty końcowej badania
6. Pacjenci, u których oczekuje się przeżycia z kontynuacją terapii przeciwmykobakteryjnej i odpowiednią opieką wspomagającą od badań przesiewowych do wizyty długoterminowej obserwacji, według oceny badacza.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z obecnością jakiejkolwiek podejrzewanej lub potwierdzonej choroby lub stanu w czasie badań przesiewowych lub randomizacji, które zdaniem badacza mogą zakłócać ocenę odpowiedzi klinicznej opartej na objawach, w tym, ale nie ograniczając się do następujących:

   • Radiologiczna obecność choroby jamistej (zdefiniowanej jako pacjent z jedną lub więcej jamami o średnicy wewnętrznej >2 cm)
   • Mukowiscydoza lub inne dziedziczne zaburzenia dysfunkcji rzęsek dróg oddechowych (np. pierwotna dyskineza rzęsek)
   • Aktywna alergiczna grzybica oskrzelowo-płucna
   • Planowana lub przewidywana operacja płuc w leczeniu choroby płucnej wywołanej przez MABc
   • Rozsiane zakażenie MABc lub inne znane lub podejrzewane niepłucne źródło zakażenia (np. zapalenie wsierdzia, zapalenie kości i szpiku, zapalenie opon mózgowych lub zakażenie dróg moczowych) wymagające leczenia antybiotykami poza badaniem
   • Współistniejące zakażenie płuc wymagające leczenia antybiotykami, w tym zakażenie wywołane przez grzyby, wirusy, nie-MABc prątki (np. Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, kompleks Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii) lub inne bakterie (np. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Uwaga: Pacjenci z chorobą płucną wywołaną przez MABc i współistniejącym nie-MABc zakażeniem płuc wymagającym leczenia antybiotykami muszą ukończyć leczenie antybiotykami dla nie-MABc zakażenia przed randomizacją. Pacjenci z hodowlami próbek oddechowych zawierającymi wzrost organizmów nie-MABc, które zdaniem badacza są kolonizatorami dróg oddechowych i którzy nie wymagają ani nie otrzymują specyficznej terapii antybiotykowej, mogą pozostać uprawnieni. Badacz powinien omówić takie przypadki z badaczem prowadzącym badanie przed randomizacją i przedstawić uzasadnienie kwalifikowalności do badania w dokumentacji źródłowej.

2. Pacjenci przyjmujący brensocatib, którzy nie byli na stabilnej dawce przez co najmniej 12 tygodni.
3. Pacjenci z aktywnym nowotworem płuc (pierwotnym lub przerzutowym) lub jakimkolwiek nowotworem, który wymagał lub wymagałby chemioterapii lub radioterapii w ciągu 1 roku przed randomizacją do wizyty długoterminowej obserwacji.
4. Pacjenci z klirensem kreatyniny (CrCl) <30 ml/min, oszacowanym według wzoru Cockcrofta-Gaulta, w badaniach przesiewowych: Szacowany CrCl (ml/min) = (140 - Wiek [lata]) × Rzeczywista masa ciała [kg] × [0,85 jeśli kobieta]) / (72 × Stężenie kreatyniny w surowicy [mg/dl]).

5. Pacjenci z którymkolwiek z następujących wyników hematologicznych:

   1. Hemoglobina <11,0 g/dl lub <6,83 mmol/l.
   2. Oddanie krwi lub osocza w ciągu 28 dni przed randomizacją; lub objawowa utrata krwi lub krwotok w ciągu 28 dni przed randomizacją.
   3. Wstępne (wrodzone lub nabyte) zaburzenie hematopoezy, które mogłoby znacząco pogorszyć wpływ EBO na poziom hemoglobiny lub potencjalnie uniemożliwić regenerację hemoglobiny po zaprzestaniu leczenia, na przykład talasemia, anemia sierpowata, anemia hemolityczna, zespoły niewydolności szpiku kostnego, zaburzenia mielodysplastyczne lub mieloproliferacyjne, przeszczep szpiku kostnego
6. Pacjenci z ciężkim krwiopluciem w ciągu 28 dni przed randomizacją, zdefiniowanym jako >100 ml (około >7 łyżek stołowych krwi) w dowolnym 24-godzinnym okresie.
7. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby, potwierdzoną przez aminotransferazę alaninową (ALT) lub aminotransferazę asparaginianową (AST) >3 × górna granica normy (ULN) lub całkowitą bilirubinę >2 × ULN, lub kliniczne oznaki marskości lub schyłkowej choroby wątroby (np. wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa).
8. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią.
9. Pacjenci ze średnim odstępem QT skorygowanym według wzoru Fridericii (QTcF) >500 ms w oparciu o 12-odprowadzeniowe EKG w badaniach przesiewowych.

10. Pacjenci z niedoborem odporności lub stanem immunosupresji i ryzykiem oportunistycznego zakażenia płuc, w tym:

    • Wywiad przeszczepu płuc
    • Znany wywiad zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) plus albo aktywna choroba definiująca zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS) w ciągu ostatnich 12 miesięcy, albo znana liczba komórek CD4 <200/mm3 w ciągu ostatnich 12 miesięcy
    • Neutropenia w badaniach przesiewowych (bezwzględna liczba neutrofili <1000 neutrofili/mm3)
    • Stosowanie terapii immunosupresyjnej w badaniach przesiewowych, która zdaniem badacza może narazić pacjenta na ryzyko oportunistycznego zakażenia płuc, w tym leków przeciw odrzuceniu przeszczepu i przewlekłych ogólnoustrojowych kortykosteroidów zdefiniowanych jako ≥15 mg/dzień prednizonu lub odpowiednika ogólnoustrojowego przez >4 tygodnie.
11. Pacjenci z przewidywanym rozpoczęciem nowej niebadawczej terapii przeciwmykobakteryjnej, która ma być podawana w dowolnym czasie między badaniami przesiewowymi a zakończeniem leczenia.
12. Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu klinicznym środka badawczego w ciągu 30 dni (lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe) przed badaniami przesiewowymi.
13. Pacjenci z jakimkolwiek wcześniejszym narażeniem na epetraborol.
14. Pacjenci z jakimkolwiek stanem, który zdaniem badacza zakłóca zdolność do bezpiecznego ukończenia badania lub przestrzegania wymagań badania, w tym niezdolność lub niechęć pacjenta do przestrzegania wszystkich ocen i wizyt badawczych.
15. Pacjenci z nadwrażliwością na jakikolwiek składnik pomocniczy EBO (np. mikrokrystaliczną celulozę, koloidalny dwutlenek krzemu, kroskarmelozę sodową, stearynian magnezu, alkohol poliwinylowy, dwutlenek tytanu, glikol polietylenowy, talk).
16. Pacjenci z wywiadem eozynofilowego śródmiąższowego zapalenia płuc

Dla celów kwalifikowalności, parametry życiowe, badania laboratoryjne i EKG mogą być powtórzone raz, jeśli zaobserwowano nieprawidłowy wynik przy początkowym odczycie podczas badań przesiewowych.