Эпетраборол у пациентов с лёгочным заболеванием, вызванным Mycobacterium abscessus (REBOUND)

Критерии включения:

1. Пациенты мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше.
2. Готовность и способность предоставить письменное информированное согласие.

3. Пациенты с легочным заболеванием, вызванным MABc, соответствующие следующим (a) Микробиологическим, (b) Клиническим, (c) Рентгенологическим критериям:

   a. Микробиологические критерии: i. Подтверждение наличия по крайней мере одного MABc-положительного респираторного образца (мокроты или глубокого бронхиального образца), собранного в рамках стандартной медицинской помощи в течение 6 месяцев до подписания формы согласия.
   ii. По крайней мере один MABc-положительный образец спонтанной или индуцированной мокроты, полученный в период скрининга.
   b. Клинические критерии: Наличие по крайней мере двух из следующих симптомов, о которых сообщает пациент: i. Боль в груди ii. Хронический кашель iii. Кровохарканье iv. Усталость v. Лихорадка (подтвержденная термометром) vi. Продукция мокроты vii. Ночная потливость (проливной пот без другой очевидной этиологии, например, перименопаузальной) viii. Снижение аппетита ix. Одышка x. Потеря веса (непреднамеренная, более 5% от обычного веса за 6–12 месяцев).
   c. Рентгенологические критерии: Компьютерная томография грудной клетки без контраста, выполненная в течение 4 месяцев до подписания ИДС (КТ грудной клетки до исследования) или в период скрининга (скрининговая КТ грудной клетки), с отклонениями, соответствующими MABc-ЛЗ, по оценке локального специалиста (например, исследователя или локального рентгенолога).

4. Пациенты, которые, по мнению исследователя, не потребуют начала антибиотикотерапии, соответствующей клиническим рекомендациям, для лечения MABc-ЛЗ в течение следующих 6 месяцев, и для которых отсрочка, позволяющая пациенту участвовать в плацебо-контролируемом клиническом исследовании, считается разумной и клинически приемлемой.

5. Пациенты, готовые соблюдать все исследовательские мероприятия и процедуры на протяжении всего исследования.

   1. Пациенты должны согласиться на использование эффективного метода контрацепции, если применимо, следующим образом: Женщины детородного потенциала (определены в Приложении 1, Требования к контрацепции) должны соблюдать либо половое воздержание, либо использовать по крайней мере два медицински принятых, эффективных метода контрацепции (определенных в Требованиях к контрацепции) от скрининга до визита окончания исследования.
   2. Мужчины, ведущие половую жизнь с женщиной детородного потенциала, должны согласиться на использование эффективного барьерного метода контрацепции (определенного в Требованиях к контрацепции) от скрининга до визита окончания исследования.
6. Пациенты, у которых, по оценке исследователя, ожидается выживаемость при продолжении противомикобактериальной терапии и соответствующей поддерживающей помощи от скрининга до визита длительного наблюдения.

Критерии исключения:

1. Пациенты с наличием любого подозреваемого или подтвержденного заболевания или состояния на момент скрининга или рандомизации, которые, по мнению исследователя, могут исказить оценку клинического ответа, основанного на симптомах, включая, но не ограничиваясь следующим:

   • Рентгенологическое наличие кавернозного заболевания (определяется как пациент с одной или несколькими кавернами диаметром >2 см).
   • Муковисцидоз или другие наследственные нарушения функции ресничек дыхательных путей (например, первичная цилиарная дискинезия).
   • Активный аллергический бронхолегочный микоз.
   • Планируемое или запланированное хирургическое вмешательство на легких для лечения легочного заболевания, вызванного MABc.
   • Диссеминированная MABc-инфекция или другой известный или подозреваемый внелегочный источник инфекции (например, инфекционный эндокардит, остеомиелит, менингит или инфекция мочевыводящих путей), требующий противомикробной терапии вне исследования.
   • Сопутствующая легочная инфекция, требующая противомикробной терапии, включая инфекции, вызванные грибами, вирусами, микобактериями, не относящимися к MABc (например, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, комплекс Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii), или другими бактериями (например, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Примечание: Пациенты с легочным заболеванием, вызванным MABc, и сопутствующей не-MABc легочной инфекцией, требующей противомикробной терапии, должны завершить противомикробное лечение не-MABc инфекции до рандомизации.
   Пациенты, у которых в культурах респираторных образцов обнаружен рост не-MABc организмов, которые, по мнению исследователя, являются колонизаторами дыхательных путей и которые не требуют или не получают специфической противомикробной терапии, могут оставаться подходящими.
   Исследователь должен обсудить такие случаи с главным исследователем до рандомизации и обосновать соответствие критериям включения в исследование в исходном документе.

2. Пациенты, принимающие бренсокатиб, которые не находились на стабильной дозе в течение как минимум 12 недель.
3. Пациенты с активным злокачественным новообразованием легких (первичным или метастатическим) или любым злокачественным новообразованием, которое требовало или потребовало бы химиотерапии или лучевой терапии в течение 1 года до рандомизации до визита длительного наблюдения.
4. Пациенты с клиренсом креатинина (CrCl) <30 мл/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта, на момент скрининга: Расчетный CrCl (мл/мин) = (140 - Возраст [лет]) × Фактическая масса тела [кг] × [0,85, если женский пол]) / (72 × Сывороточный креатинин [мг/дл]).

5. Пациенты с любыми из следующих гематологических отклонений:

   1. Гемоглобин <11,0 г/дл или <6,83 ммоль/л.
   2. Донорство крови или плазмы в течение 28 дней до рандомизации; или симптоматическая потеря крови или кровотечение в течение 28 дней до рандомизации.
   3. Предсуществующее (врожденное или приобретенное) нарушение гемопоэза, которое может существенно усугубить влияние EBO на уровень гемоглобина или потенциально предотвратить восстановление гемоглобина после прекращения лечения, например, талассемия, серповидноклеточная анемия, гемолитическая анемия, наследственные синдромы недостаточности костного мозга, миелодиспластические или миелопролиферативные нарушения, трансплантация костного мозга.
6. Пациенты с выраженным кровохарканьем в течение 28 дней до рандомизации, определяемым как >100 мл (примерно >7 столовых ложек крови) за любой 24-часовой период.
7. Пациенты с тяжелым нарушением функции печени, подтвержденным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) >3 × верхней границы нормы (ВГН) или общим билирубином >2 × ВГН, или клиническими признаками цирроза или терминальной стадии заболевания печени (например, асцит, печеночная энцефалопатия).
8. Пациенты, которые беременны или кормят грудью.
9. Пациенты со средним интервалом QT, скорректированным по формуле Фридерича (QTcF) >500 мс, на основании 12-канальной ЭКГ на скрининге.

10. Пациенты с иммунодефицитом или иммунокомпрометированным состоянием и риском оппортунистической легочной инфекции, включая:

    • История трансплантации легких.
    • Известный анамнез ВИЧ-инфекции плюс либо активное заболевание, определяющее СПИД, в течение последних 12 месяцев, либо известное количество CD4 <200/мм³ в течение последних 12 месяцев.
    • Нейтропения на скрининге (абсолютное количество нейтрофилов <1000 нейтрофилов/мм³).
    • Применение иммуносупрессивной терапии на момент скрининга, которая, по мнению исследователя, может подвергнуть пациента риску оппортунистической легочной инфекции, включая препараты для предотвращения отторжения трансплантата и хронические системные кортикостероиды, определяемые как ≥15 мг/день преднизона или системного эквивалента в течение >4 недель.
11. Пациенты с планируемым началом новой внеисследовательской противомикобактериальной терапии в любой момент между скринингом и окончанием лечения.
12. Пациенты, которые участвовали в клиническом исследовании исследуемого препарата в течение 30 дней (или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
13. Пациенты с любым предшествующим воздействием эпетраборола.
14. Пациенты с любым состоянием, которое, по мнению исследователя, препятствует возможности безопасного завершения исследования или соблюдению требований исследования, включая неспособность или нежелание пациента выполнять все исследовательские оценки и посещения.
15. Пациенты с гиперчувствительностью к любому вспомогательному веществу EBO (например, микрокристаллическая целлюлоза, коллоидный диоксид кремния, кроскармеллоза натрия, стеарат магния, поливиниловый спирт, диоксид титана, полиэтиленгликоль, тальк).
16. Пациенты с анамнезом эозинофильной интерстициальной пневмонии.

Для целей определения соответствия критериям включения, показатели жизненно важных функций, клинические лабораторные тесты и ЭКГ могут быть повторены один раз, если при первоначальном измерении во время скрининга наблюдается аномальный результат.