Epetraborole hos pasienter med Mycobacterium abscessus-lungesykdom (REBOUND)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter av begge kjønn som er 18 år eller eldre.
2. Villige og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.

3. Pasienter med MABc-lungesykdom som oppfyller følgende (a) Mikrobiologiske, (b) Kliniske, (c) Radiografiske kriterier:

   a. Mikrobiologiske kriterier: i. Dokumentasjon av minst 1 Pre-Study MABc-positivt respirasjonsprøve (sputum eller dyp bronkialprøve) innhentet i henhold til standard praksis innen 6 måneder før signering av samtykkeerklæringen.

   ii. Minst 1 Screening MABc-positivt ekspektorert eller indusert sputumprøve.

   b. Kliniske kriterier: Minst 2 av følgende pasientrapporterte kliniske symptomer: i. Brystsmerter ii. Kronisk hoste iii. Opphosting av blod iv. Tretthet v. Feber (dokumentert med termometer) vi. Slim (sputum)produksjon vii. Nattesvette (genomsvett uten annen åpenbar årsak, f.eks. perimenopausal) viii. Dårlig appetitt ix. Kortpustethet x. Vekttap (utilsiktet, mer enn 5 % av vanlig vekt i løpet av 6 til 12 måneder).

   c. Radiografiske kriterier: Ikke-kontrast forsterket CT-skanning av brystet innen 4 måneder før signering av ICF (Pre-Study bryst-CT) eller innen Screening Perioden (Screening bryst-CT) med avvik som er konsistente med MABc-LD basert på lokal tolkning (f.eks. Forskning eller lokal radiolog).

4. Pasienter som, etter forskerens mening, ikke vil kreve initiering av retningslinjestyrt antibiotikabehandling for MABc-LD i løpet av de neste 6 månedene, og for hvem en utsettelse, for at subjektet kan delta i en placebokontrollert klinisk studie, anses som både rimelig og klinisk akseptabel.

5. Pasienter som er villige til å følge alle studieaktiviteter og prosedyrer gjennom hele studiens varighet.

   1. Pasienter må samtykke til å bruke en effektiv prevensjonsmetode, hvis aktuelt, som følger: Kvinner i fruktbar alder (FOCPs; definert i Vedlegg 1, Prevensionskrav) må forplikte seg til enten seksuell avholdenhet eller bruk av minst 2 medisinsk godkjente, effektive prevensionsmetoder (definert i Prevensionskrav) fra Screening gjennom EOS-besøket.
   2. Menn som er seksuelt aktive med en FOCP må samtykke til å bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon (definert i Prevensionskrav) fra Screening gjennom EOS-besøket.
6. Pasienter som forventes å overleve med fortsatt antimykobakteriell terapi og passende støttebehandling fra Screening gjennom LFU-besøket, etter forskerens skjønn.

Eksklusjonskriterier:

1. Pasienter med tilstedeværelse av enhver mistenkt eller bekreftet sykdom eller tilstand ved Screening eller randomiseringstidspunktet som, etter forskerens mening, kan forvirre vurderingen av symptom-basert klinisk respons, inkludert, men ikke begrenset til, følgende:

   • Radiografisk tilstedeværelse av kavitetssykdom (definert som en pasient med en eller flere kaviteter >2 cm indre diameter)
   • Cystisk fibrose eller andre arvelige forstyrrelser av luftveis-cilia funksjon (f.eks., primær ciliær dyskinesi)
   • Aktiv allergisk bronkopulmonal mykose
   • Forventet eller planlagt lungekirurgi for behandling av MABc-lungesykdom
   • Disseminert MABc-infeksjon, eller annen kjent eller mistenkt ikke-pulmonal infeksjonskilde (f.eks., infeksiøs endokarditt, osteomyelitt, meningitt, eller urinveisinfeksjon) som krever ikke-studie antimikrobiell terapi
   • Samtidig lungeinfeksjon som krever antimikrobiell terapi, inkludert infeksjon forårsaket av sopp, virus, ikke-MABc-mykobakterier (f.eks., Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium avium kompleks, Mycobacterium kansasii), eller andre bakterier (f.eks., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Merk: Pasienter med MABc-lungesykdom og samtidig ikke-MABc lungeinfeksjon som krever antimikrobiell terapi må fullføre antimikrobiell behandling for ikke-MABc-infeksjonen før randomisering. Pasienter med respirasjonsprøvekulturer som inneholder vekst av ikke-MABc-organismer som anses av Forskning som respiratoriske kolonisatorer og som ikke krever eller mottar spesifikk antimikrobiell terapi kan forbli kvalifisert. Forskning bør diskutere slike tilfeller med Studie Forskning før randomisering og gi begrunnelse for studie kvalifikasjon i kildedokumentet.

2. Pasienter på brensocatib som ikke har vært på en stabil dose i minst 12 uker.
3. Pasienter med aktiv lungekreft (primær eller metastatisk) eller enhver kreft som krevde eller ville kreve kjemoterapi eller stråleterapi innen 1 år før randomisering gjennom LFU-besøket.
4. Pasienter med kreatininfrastruksjon (CrCl) <30 mL/min, estimert ved Cockcroft-Gault formelen, ved Screening: Estimert CrCl (mL/min) = (140 - Alder [år]) × Faktisk kroppsvekt [kg] × [0,85 hvis Kvinne]) / (72 × Serumkreatinin [mg/dL]).

5. Pasienter med noen av følgende hematologiske funn:

   1. Hemoglobin <11,0 g/dL eller <6,83 mmol/L.
   2. Donasjon av blod eller plasma innen 28 dager før randomisering; eller symptomatisk blodtap eller blødning innen 28 dager før randomisering.
   3. Eksisterende (medfødt eller ervervet) forstyrrelse av hematopoese som kan forverre effekten av EBO på hemoglobin nivåer eller potensielt hindre hemoglobin gjenoppretting etter behandlingsstopp, for eksempel, thalassemi, sigdcelleanemi, hemolytisk anemi, Arvelige benmargsfeil-syndromer, myelodysplastiske eller myeloproliferative forstyrrelser, benmargstransplantasjon
6. Pasienter med alvorlig hemoptyse innen 28 dager før randomisering, definert som >100 mL (omtrent >7 ss blod) over ethvert 24-timersperiode.
7. Pasienter med alvorlig leversvikt, som vises ved alanin aminotransferase (ALT) eller aspartat aminotransferase (AST) >3 × øvre grenseverdi (ULN) eller totalt bilirubin >2 × ULN, eller kliniske tegn på cirrose eller endestadiet leversykdom (f.eks., ascites, hepatisk encefalopati).
8. Pasienter som er gravide eller ammer.
9. Pasienter med et gjennomsnittlig QT-intervall korrigert ved hjelp av Fridericia's formel (QTcF) >500 msek basert på 12-ledd EKG ved Screening.

10. Pasienter med en immunodeficiens eller en immunsvekkelse tilstand og risiko for en opportunistisk lungeinfeksjon, inkludert:

    • Historie med lunge transplantasjon
    • Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon pluss enten en aktiv ervervet immunsvikt-syndrom (AIDS)-definerende sykdom de siste 12 månedene, eller et kjent cluster of differentiation 4 (CD4) antall <200/mm3 innen de siste 12 månedene
    • Neutropeni ved Screening (absolutt nøytrofilantall <1 000 nøytrofiler/mm3)
    • Bruk av immundempende terapi ved Screening som etter forskerens mening kan sette pasienten i risiko for en opportunistisk lungeinfeksjon, inkludert transplantat avvisningsmedikament og kroniske systemiske kortikosteroider definert som ≥15 mg/dag prednison eller systemisk ekvivalent i >4 uker.
11. Pasienter med forventet start av ny ikke-studie antimykobakteriell terapi som skal administreres når som helst mellom Screening og EOT.
12. Pasienter som har deltatt i en klinisk studie av et undersøkende middel innen 30 dager (eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst) før Screening.
13. Pasienter med tidligere eksponering for epetraborole.
14. Pasienter med enhver tilstand som, etter forskerens mening, forstyrrer evnen til å trygt fullføre studien eller følge studie krav, inkludert pasientens manglende evne eller uvillighet til å overholde alle studie vurderinger og besøk.
15. Pasienter med overfølsomhet mot enhver EBO eksipient (f.eks., mikrokrystallinsk cellulose, kolloidalt silisiumdioksid, croscarmellosenatrium, magnesiumstearat, polyvinylalkohol, titandioksid, polyetylen glykol, talkum).
16. Pasienter med historie med eosinofil interstitiell pneumonitt

For kvalifikasjonsformål kan vitale tegn, kliniske laboratorieprøver og EKG-er gjentas en gang hvis et unormalt resultat observeres ved første avlesning under Screening.