Epetraborole in Pazienti con Malattia Polmonare da Mycobacterium Abscessus (REBOUND)

Criteri di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile di età pari o superiore a 18 anni.
2. Disposti e in grado di fornire un consenso informato scritto.

3. Pazienti con malattia polmonare da MABc, che soddisfano i seguenti criteri: (a) Microbiologici, (b) Clinici, (c) Radiografici

   a. Criteri microbiologici: i. Documentazione di almeno 1 campione respiratorio positivo per MABc pre-studio (espettorato o campione bronchiale profondo) raccolto secondo lo standard di cura entro 6 mesi prima della firma del modulo di consenso.

   ii. Almeno 1 campione di espettorato spontaneo o indotto positivo per MABc allo screening.
   b. Criteri clinici: Almeno 2 dei seguenti sintomi clinici riferiti dal paziente: i. Dolore toracico ii. Tosse cronica iii. Emottisi iv. Affaticamento v. Febbre (documentata da termometro) vi. Produzione di muco (espettorato) vii. Sudorazioni notturne (sudorazione profusa senza altra eziologia evidente, es. perimenopausa) viii. Scarso appetito ix. Dispnea x. Perdita di peso (non intenzionale, superiore al 5% del peso abituale in 6-12 mesi)
   c. Criteri radiografici: TC del torace senza mezzo di contrasto entro 4 mesi prima della firma dell'ICF (TC toracica pre-studio) o durante il Periodo di Screening (TC toracica di screening) con anomalie compatibili con MABc-LD in base all'interpretazione locale (es. Sperimentatore o radiologo locale).

4. Pazienti che, a giudizio dello sperimentatore, non richiederanno l'inizio di una terapia antibiotica guidata dalle linee guida per il trattamento della MABc-LD nei prossimi 6 mesi, e per i quali un ritardo, per consentire al soggetto di partecipare a uno studio clinico controllato con placebo, è considerato sia ragionevole che clinicamente accettabile.

5. Pazienti disposti a conformarsi a tutte le attività e procedure dello studio per tutta la durata dello studio.

   1. I pazienti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace, se applicabile, come segue: Le donne in età fertile (FOCP; definite nell'Appendice 1, Requisiti di Contraccezione) devono impegnarsi all'astinenza sessuale o all'uso di almeno 2 metodi contraccettivi medici accettati ed efficaci (definiti nei Requisiti di Contraccezione) dallo Screening fino alla Visita EOS.
   2. Gli uomini sessualmente attivi con una FOCP devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a barriera efficace (definito nei Requisiti di Contraccezione) dallo Screening fino alla Visita EOS.
6. Pazienti per i quali, a giudizio dello Sperimentatore, è prevista la sopravvivenza con terapia antimicobatterica continuata e cure di supporto appropriate dallo Screening fino alla Visita LFU.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con presenza di qualsiasi malattia o condizione sospetta o confermata allo Screening o al momento della randomizzazione che, a giudizio dello Sperimentatore, possa confondere la valutazione della risposta clinica basata sui sintomi, inclusi, ma non limitati a, i seguenti:

   • Presenza radiografica di malattia cavitaria (definita come un paziente con una o più cavità >2 cm di diametro interno)
   • Fibrosi cistica o altri disturbi ereditari della disfunzione ciliare delle vie aeree (es., discinesia ciliare primaria)
   • Micosi broncopolmonare allergica attiva
   • Chirurgia polmonare anticipata o pianificata per il trattamento della malattia polmonare da MABc
   • Infezione disseminata da MABc, o altra fonte di infezione nota o sospetta non polmonare (es., endocardite infettiva, osteomielite, meningite o infezione del tratto urinario) che richieda terapia antimicrobica non in studio
   • Infezione polmonare concomitante che richieda terapia antimicrobica, inclusa infezione causata da funghi, virus, micobatteri non-MABc (es., Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium intracellulare, Mycobacterium avium complex, Mycobacterium kansasii) o altri batteri (es., Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus).

   Nota: I pazienti con malattia polmonare da MABc e concomitante infezione polmonare non-MABc che richieda terapia antimicrobica devono completare il trattamento antimicrobico per l'infezione non-MABc prima della randomizzazione.
   I pazienti con colture di campioni respiratori che contengono crescita di organismi non-MABc che sono considerati dallo Sperimentatore colonizzatori del tratto respiratorio e che non richiedono o non ricevono una terapia antimicrobica specifica possono rimanere eleggibili.
   Lo Sperimentatore dovrebbe discutere tali casi con lo Sperimentatore dello Studio prima della randomizzazione e fornire la motivazione per l'eleggibilità allo studio nel documento sorgente.

2. Pazienti in terapia con brensocatib che non hanno assunto una dose stabile per almeno 12 settimane.
3. Pazienti con neoplasia polmonare attiva (primaria o metastatica) o qualsiasi neoplasia che ha richiesto o richiederebbe chemioterapia o radioterapia entro 1 anno prima della randomizzazione fino alla Visita LFU.
4. Pazienti con clearance della creatinina (CrCl) <30 mL/min, stimata con la formula di Cockcroft-Gault, allo Screening: CrCl stimata (mL/min) = (140 - Età [anni]) × Peso Corporeo Effettivo [kg] × [0,85 se Femmina]) / (72 × Creatinina Sierica [mg/dL]).

5. Pazienti con uno dei seguenti reperti ematologici:

   1. Emoglobina <11,0 g/dL o <6,83 mmol/L.
   2. Donazione di sangue o plasma entro 28 giorni prima della randomizzazione; o perdita di sangue sintomatica o emorragia entro 28 giorni prima della randomizzazione.
   3. Disturbo preesistente (congenito o acquisito) dell'ematopoiesi che potrebbe peggiorare sostanzialmente l'effetto di EBO sui livelli di emoglobina o potenzialmente impedire il recupero dell'emoglobina dopo la cessazione del trattamento, ad esempio, talassemia, anemia falciforme, anemia emolitica, sindromi da insufficienza midollare ereditarie, disturbi mielodisplastici o mieloproliferativi, trapianto di midollo osseo.
6. Pazienti con emottisi grave entro 28 giorni prima della randomizzazione, definita come >100 mL (circa >7 cucchiai di sangue) in qualsiasi periodo di 24 ore.
7. Pazienti con insufficienza epatica grave, evidenziata da alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) >3 × limite superiore della norma (ULN) o bilirubina totale >2 × ULN, o segni clinici di cirrosi o malattia epatica terminale (es., ascite, encefalopatia epatica).
8. Pazienti in gravidanza o allattamento.
9. Pazienti con intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) medio >500 msec basato su ECG a 12 derivazioni allo Screening.

10. Pazienti con immunodeficienza o condizione di immunocompromissione e rischio di infezione polmonare opportunistica, inclusi:

    • Storia di trapianto di polmone
    • Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) più una malattia definente l'AIDS attiva negli ultimi 12 mesi, o un conteggio noto di differenziazione 4 (CD4) <200/mm3 negli ultimi 12 mesi
    • Neutropenia allo Screening (conteggio assoluto dei neutrofili <1.000 neutrofili/mm3)
    • Uso di terapia immunosoppressiva allo Screening che, a giudizio dello Sperimentatore, può porre il paziente a rischio di infezione polmonare opportunistica, inclusi farmaci per il rigetto del trapianto e corticosteroidi sistemici cronici definiti come ≥15 mg/giorno di prednisone o equivalente sistemico per >4 settimane.
11. Pazienti con avvio anticipato di una nuova terapia antimicobatterica non in studio da somministrare in qualsiasi momento tra lo Screening e l'EOT.
12. Pazienti che hanno partecipato a uno studio clinico di un agente sperimentale entro 30 giorni (o 5 emivite, qualunque sia più lungo) prima dello Screening.
13. Pazienti con qualsiasi precedente esposizione a epetraborolo.
14. Pazienti con qualsiasi condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, interferisce con la capacità di completare lo studio in sicurezza o di aderire ai requisiti dello studio, inclusa l'incapacità o la mancanza di volontà del paziente di conformarsi a tutte le valutazioni e visite dello studio.
15. Pazienti con ipersensibilità a qualsiasi eccipiente di EBO (es., cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale, croscarmellosa sodica, stearato di magnesio, alcol polivinilico, biossido di titanio, polietilenglicole, talco).
16. Pazienti con storia di polmonite interstiziale eosinofila.

Ai fini dell'eleggibilità, i segni vitali, i test di laboratorio clinico e gli ECG possono essere ripetuti una volta se si osserva un risultato anomalo alla lettura iniziale durante lo Screening.